Therapy-Disability-Neurology (TDN)-grad

Klinisk bakgrunn

Gradering av bivirkninger i nevrokirurgi har lenge vært dominert av behandlingsbaserte systemer som Clavien-Dindo og dens nevrokirurgiske tilpasning, Landriel-Ibanez-klassifikasjonen (LIC). Disse systemene klassifiserer alvorlighetsgraden av en bivirkning ut fra hvilken behandling som var nødvendig for å håndtere den. Svakheten er åpenbar i nevrokirurgi: en ny hemiparese eller hemianopsi som håndteres konservativt får samme lave grad som et forbigående og fullstendig reversibelt problem, selv om de funksjonelle konsekvensene for pasienten er dramatiske og ofte permanente. Dette skyldes at sentralnervesystemet har begrenset regenerativ kapasitet, noe som skaper en systematisk diskrepans mellom terapeutisk byrde og funksjonell påvirkning [3,4].

Therapy-Disability-Neurology (TDN)-graden ble utviklet for å løse dette problemet ved å integrere tre uavhengige dimensjoner: behandlingsintensitet, funksjonsnedsettelse og nevrologisk utfall. Hensikten er ikke å erstatte behandlingsbaserte systemer, men å utfylle dem med et pasientsentrert, multidimensjonalt bilde av bivirkningens reelle alvorlighet [1].

Beregning av Therapy-Disability-Neurology

TDN-graden er den verste (høyeste) av tre ordinale dimensjoner, hver gradert 1 til 5:

$$\text{TDN} = \max(T, D, N)$$

der $T$ er behandlingsintensitet (T1 til T5), $D$ er funksjonsnedsettelse (D1 til D5) og $N$ er nevrologisk utfall (N1 til N2, med tak på grad 2).

Behandling som var nødvendig for bivirkningen (T):

• T1: ingen behandling utover antiemetika/antipyretika/analgetika/diuretika/elektrolytter/sårstell ved sengen
• T2: farmakologisk behandling, blodtransfusjon eller parenteral ernæring
• T3: kirurgisk, endoskopisk eller radiologisk intervensjon
• T4: livstruende, krever intensivbehandling
• T5: førte til dødsfall

Funksjonsnedsettelse (D), basert på modifisert Rankin-skala (mRS):

• D1: ingen påvirkning på daglige aktiviteter (mRS 0-1)
• D2: påvirker minst én aktivitet i dagliglivet (mRS 2-3)
• D3: nedsatt gangfunksjon/egenomsorg (mRS 4)
• D4: sengeliggende, trenger konstant hjelp (mRS 5)
• D5: død (mRS 6)

Nytt nevrologisk bortfall (N):

• N1: ingen
• N2: minst ett nytt bortfall

Nevrologidimensjonen er binær og har et tak på grad 2, noe som innebærer at et nytt nevrologisk bortfall alene aldri kan løfte TDN-graden over 2. Høyere grader drives av dimensjonen for behandling eller funksjonsnedsettelse. Grad 5-bivirkninger tilsvarer alltid T5D5N2, siden dødsfall per definisjon maksimerer alle dimensjoner [1].

Utviklingsstudien var en retrospektiv observasjonsstudie ved to sentre med prospektivt innsamlede data fra 6071 nevrokirurgiske inngrep, utført mellom 2013 og 2019 ved University Hospital Zürich i Sveits og Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta i Milano i Italia. Den første pasientkohorten omfattet 4680 inngrep og ble brukt til å utvikle og evaluere systemet. En ekstern valideringskohort omfattet 1391 inngrep fra det andre senteret. Kohorten dekket hele det nevrokirurgiske spekteret, både kranielle og spinale inngrep [1].

Tolkning i praksis

TDN-graden er en ordinalskala fra 1 til 5 der hvert trinn representerer en stadig mer alvorlig bivirkning. I motsetning til ensidige systemer kan samme TDN-grad oppstå gjennom ulike kombinasjoner av T, D og N, og det anbefales derfor å rapportere de separate dimensjonene ved siden av den samlede graden [2].

Et nytt nevrologisk bortfall (N2) alene, selv uten spesifikk behandling eller målbar funksjonsnedsettelse etter mRS, er nok til å løfte den samlede graden til minst 2. Dette er en bevisst utforming som sikrer at nevrokirurgiske bivirkninger ikke blir usynliggjort bare fordi de ikke krever aktiv behandling [1,2].

Validering og ytelse

I utviklingsstudien korrelerte TDN-graden positivt med liggetid og behandlingskostnad i utviklingskohorten (4680 inngrep). Hver grad var assosiert med suksessivt dårligere Karnofsky Performance Status (KPS), både ved utskrivning og ved oppfølging. I den eksterne valideringskohorten (1391 inngrep) var korrelasjonene mellom TDN-grad, liggetid og KPS ved utskrivning enda sterkere enn i utviklingskohorten [1].

En internasjonal spørreundersøkelse fra 2025, med nevrokirurger fra flere land og erfaringsnivåer, vurderte påliteligheten til TDN-graden ut fra 16 kasuistikker. Interrater-reliabiliteten for den samlede TDN-graden var α = 0,66 (betydelig overensstemmelse) og intrarater-reliabiliteten α = 0,79. Når de separate dimensjonene ble rapportert hver for seg, steg reliabiliteten til interrater α = 0,74 og intrarater α = 0,85. Bruk av nettbaserte beregningsverktøy bedret overensstemmelsen signifikant. De fleste deltakerne anbefalte å rapportere de separate dimensjonene ved siden av den samlede graden [2].

En ekstern validering i en kohort av 355 pasienter med aneurysmatisk subaraknoidalblødning (aSAH), behandlet kirurgisk og/eller endovaskulært, viste god diskriminasjon for ugunstig utfall (GOS 1-3) ved oppfølging med AUC = 0,82, og for arbeidsstatus med AUC = 0,71. TDN-graden korrelerte moderat med liggetid (rho = 0,4, p < 0,001) og sterkt negativt med funksjonelt utfall ved utskrivning (GOS: rho = -0,56) og ved oppfølging (GOS: rho = -0,58). I en multivariabel logistisk regresjon, justert for alder, kjønn og WFNS, forble TDN-graden en uavhengig prediktor for ugunstig utfall (OR 5,76, 95 % KI 3,69-9,01, p < 0,001) [3].

En svensk studie fra Sahlgrenska med 231 pasienter operert for diffust lavgradig gliom (WHO-grad 2-3) sammenlignet TDN med LIC. TDN fanget opp et mindretall av bivirkningene som fikk høyere grad enn i LIC, noe som gjenspeiler at TDN graderer bivirkninger med nevrologiske bortfall eller funksjonsnedsettelse høyere enn LIC, som klassifiserer dem som lavgradige. Studien fant ingen tydelig sammenheng mellom TDN-alvorlighetsgrad og helserelatert livskvalitet (EQ-5D 3L), men pasienter med nye nevrologiske bortfall hadde en tydelig forverring av livskvaliteten ved oppfølging, noe som støtter TDN-utformingens vektlegging av nevrologidimensjonen [4].

Begrensninger

TDN-graden er utviklet for og validert hos voksne nevrokirurgiske pasienter. Pediatrisk nevrokirurgi er ikke representert i utviklingskohorten, og systemet er ikke validert i denne populasjonen.

Nevrologidimensjonen (N) er binær og har et tak på grad 2. Dette innebærer at alvorlige permanente bortfall og forbigående subtile bortfall klassifiseres likt (N2), og at nevrologidimensjonen alene aldri kan drive en bivirkning til grad 3 eller høyere. Det er rettet kritikk mot at dette kan undervurdere alvorlige nevrologiske bivirkninger som ikke medfører behov for kirurgisk behandling eller som ikke fullt ut gjenspeiles i mRS [4].

Funksjonsnedsettelsesdimensjonen (D) bygger på mRS, en skala som opprinnelig ble utviklet for hjerneslagpasienter. Å overføre mRS til andre nevrokirurgiske diagnoser, særlig de der det basale funksjonsnivået allerede er nedsatt før inngrepet, kan være problematisk. I gliomstudien fra Sahlgrenska kunne ikke mRS brukes til TDN-vurdering hos 10 av 110 pasienter med bivirkninger, fordi funksjonsnedsettelsen ved oppfølging var forårsaket av tumorprogresjon snarere enn av den kirurgiske bivirkningen [4].

Systemet foreskriver at D- og N-dimensjonene bare skal tas i betraktning når forverringen er en følge av bivirkningen, ikke av den underliggende sykdommen. Dette krever klinisk vurdering av kausalitet, noe som kan være vanskelig ved komplekse forløp, særlig ved aSAH, der sykdomsrelaterte komplikasjoner (vasospasme, hydrocefalus) og behandlingsrelaterte komplikasjoner eksisterer side om side [3].

Interrater-reliabiliteten for den samlede graden (α = 0,66) er betydelig, men ikke nær perfekt. Reliabiliteten bedres vesentlig når de separate dimensjonene rapporteres og når nettbaserte beregningsverktøy brukes [2].

Svensk kontekst

Den svenske gliomstudien fra Sahlgrenska [4] er den hittil eneste publiserte eksterne evalueringen av TDN-graden fra et svensk senter. Studien omfattet 231 pasienter operert mellom 2010 og 2020 og brukte både TDN og LIC parallelt. Resultatene viste at TDN i denne populasjonen bare marginalt forskjøv bivirkninger til høyere grader sammenlignet med LIC, noe som delvis kan forklares med at gliomkirurgi ofte medfører nevrologiske bortfall som allerede fanges opp av LIC gjennom behandlingsbehov. Studien belyser også vanskeligheten med å skille bivirkningsrelatert funksjonsnedsettelse fra tumorprogresjon ved vurdering av D-dimensjonen, en problemstilling som er særlig relevant ved nevroonkologisk kirurgi, der postoperativ funksjonsnedsettelse kan ha flere samvirkende årsaker.

Kilder

1. Terrapon APR m.fl. Adverse Events in Neurosurgery: The Novel Therapy-Disability-Neurology Grade. Neurosurgery 2021. PMID: 33887774
2. Terrapon APR m.fl. International survey-based assessment of the reliability, validity, and interpretability of the TDN grade for neurosurgical adverse events. Scientific Reports 2025. PMID: 41152337
3. Kälin V m.fl. Assessment of Adverse Events Using the Therapy-Disability-Neurology (TDN) Grading System in a Cohort of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Patients: A Single-Center Retrospective Cohort Study. Brain Sciences 2026. PMID: 42352608
4. Gómez Vecchio T m.fl. Classification of Adverse Events Following Surgery in Patients With Diffuse Lower-Grade Gliomas. Frontiers in Oncology 2021. PMID: 34993147