Beslutningsregel for trimetoprim-sulfametoksazolallergi (SULF-FAST)

Klinisk bakgrunn

Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) er førstevalg ved en rekke vanlige infeksjoner, blant annet urinveisinfeksjon, pneumocystisprofylakse og enkelte grampositive infeksjoner. En sulfaallergimerking fører imidlertid ofte til at legen velger bredere eller mer restriktive alternativer, noe som driver antibiotikaresistens og forverrer pasientutfall. Lengre liggetid, økt risiko for opportunistiske infeksjoner og høyere morbiditet er dokumentert hos pasienter med uavklart sulfaallergimerking, særlig blant transplanterte og immunsupprimerte [4].

Flertallet av pasienter med en sulfaallergimerking tåler faktisk TMP-SMX. Problemet er at det ikke har eksistert noen risikostratifiseringsmodell som systematisk kan identifisere hvem som trygt kan gjennomgå direkte oral provokasjon uten forutgående hudtesting. SULF-FAST ble utviklet for å fylle dette gapet, ved å tilpasse den veletablerte beslutningsregelen PEN-FAST fra penicillinallergiområdet til TMP-SMX-allergi [1, 3].

Beregning av SULF-FAST

SULF-FAST bygger på tre variabler hentet fra pasientens allergianamnese, med samme poengvekter og samme terskelverdi som PEN-FAST:

$$\text{Poeng} = 2 \times F + 2 \times A + 1 \times T$$

der:

• $F = 1$ dersom reaksjonen inntraff for 5 år siden eller mindre, ellers 0
• $A = 1$ ved anafylaksi/angioødem eller alvorlig kutan bivirkningsreaksjon (f.eks. SJS/TEN, DRESS), ellers 0
• $T = 1$ dersom reaksjonen krevde behandling (akuttbesøk, sykehusinnleggelse, adrenalin, antihistamin eller steroider), ellers 0

Poengintervallet er 0 til 5. En verdi under 3 klassifiserer pasienten som lavrisiko og kandidat for direkte oral provokasjon.

Utledningen bygger på PEN-FAST, som opprinnelig ble utviklet av Trubiano m.fl. i en prospektiv kohort på 622 pasienter ved to australske sykehus (Austin Health og Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne) med data samlet inn 2008 til 2019 [2]. Variablene ble identifisert ved bakoverrettet trinnvis logistisk regresjon mot utfallet positiv allergitest (hudtest og/eller oral provokasjon). Intern validering med bootstrap ga en AUC på 0,805 og en negativ prediktiv verdi på 96,3 % ved terskelen <3 poeng [2]. Ekstern validering ble utført på 945 pasienter i Sydney, Perth og Nashville med liknende resultater [2].

SULF-FAST overfører PEN-FASTs poengstruktur direkte til TMP-SMX-allergi uten å utlede nye vekter. Waldron m.fl. validerte denne tilpasningen i to uavhengige kohorter: en australsk (Austin Health og Peter MacCallum Cancer Centre, n = 116, data fra november 2015 til juli 2022) og en amerikansk (Vanderbilt University Medical Center, Nashville, n = 204, data fra oktober 2015 til februar 2019) [1]. Medianalderen var henholdsvis 64 og 62 år. Forekomsten av bekreftet TMP-SMX-allergi var 5,2 % i den australske kohorten og 6,4 % i den amerikanske [1].

Tolkning i praksis

Et resultat under 3 poeng betyr ikke at allergi er utelukket, men at sannsynligheten er lav nok til at direkte oral provokasjon kan gjennomføres trygt. I den australske valideringskohorten hadde 2 av 108 pasienter med færre enn 3 poeng et positivt testresultat (et morbilliformt eksantem etter provokasjon og en positiv epikutantest), tilsvarende en falsk negativ rate på 1,9 % [1]. I den amerikanske kohorten var tilsvarende tall 8 av 179 pasienter (4,5 %) [1].

Ved 3 poeng eller mer bør pasienten henvises til spesialisert allergiutredning i stedet for å gjennomgå direkte oral provokasjon. Dette gjelder særlig pasienter som oppfyller kriteriet anafylaksi/angioødem eller alvorlig kutan bivirkningsreaksjon, der direkte oral provokasjon er kontraindisert uavhengig av totalpoengsummen.

Validering og ytelse

SULF-FAST er bare validert i de to kohortene som inngikk i den opprinnelige studien. Ingen uavhengig ekstern validering er publisert.

I den australske kohorten viste modellen god diskriminasjon med AUC 0,86 [1]. Ved terskelen <3 poeng var sensitiviteten 66,7 %, spesifisiteten 96,4 % og den negative prediktive verdien 98,1 % [1]. Subgruppeanalyse for forsinket reaksjonsfenotype viste AUC 0,78, men antall pasienter var for lite til å evaluere umiddelbare og ukjente fenotyper hver for seg [1].

I den amerikanske kohorten var ytelsen lavere: AUC 0,67, sensitivitet 38,5 %, spesifisitet 89,5 % og negativ prediktiv verdi 95,5 % [1]. Subgruppeanalyse viste bedre ytelse for umiddelbar reaksjonsfenotype (AUC 0,71) enn for forsinket (AUC 0,61) [1]. Den lavere sensitiviteten i den amerikanske kohorten innebærer at en større andel pasienter med ekte allergi feilaktig klassifiseres som lavrisiko, men den høye spesifisiteten og negative prediktive verdien opprettholder verktøyets sikkerhetsprofil for å identifisere provokasjonskandidater.

Til sammenligning hadde PEN-FAST i sin opprinnelige utledning en sensitivitet på 70,7 % ved samme terskel [2]. At SULF-FASTs sensitivitet er lavere, særlig i den amerikanske kohorten, gjenspeiler sannsynligvis forskjeller i allergiforekomst, reaksjonsfenotyper og utredningsprotokoller mellom TMP-SMX og penicillin.

Prinsippet om at direkte oral provokasjon er trygt for lavrisikopasienter er styrket av PALACE-studien, en randomisert non-inferioritetsstudie med 382 voksne ved seks sentre i tre land, der direkte oral penicillinprovokasjon hos pasienter med PEN-FAST under 3 var non-inferior til standardopplegget med hudtesting etterfulgt av oral provokasjon [3]. Positiv reaksjon forekom hos 0,5 % i begge armer, uten forskjell i alvorlige bivirkninger [3]. Denne evidensen gjelder penicillinallergi og kan ikke overføres direkte til TMP-SMX, men den støtter det generelle prinsippet at lav skår i en FAST-basert beslutningsregel identifiserer pasienter som trygt kan gjennomgå direkte oral provokasjon.

Begrensninger

SULF-FAST gjelder voksne med en rapportert TMP-SMX-allergimerking. Den er ikke validert for barn. Verktøyet er ikke utformet for å identifisere ekte allergi, men for å screene fram lavrisikopasienter for direkte oral provokasjon. Den lave sensitiviteten, særlig i den amerikanske kohorten (38,5 %), innebærer at en betydelig andel pasienter med ekte allergi kan få under 3 poeng og dermed feilaktig vurderes som egnet for provokasjon [1]. Den høye spesifisiteten og negative prediktive verdien kompenserer delvis, men verktøyet bør ikke brukes uten tilgang til overvåking og akuttberedskap under provokasjonen.

Pasienter med anafylaksi de siste 5 årene eller med alvorlige kutane bivirkningsreaksjoner (SJS/TEN, DRESS) skal aldri gjennomgå direkte oral provokasjon, uavhengig av totalpoeng. Disse pasientene bør henvises til spesialisert allergiutredning.

Utledningskohortene var små (til sammen 320 pasienter) og ble rekruttert ved spesialiserte allergipoliklinikker ved tre universitetssykehus, noe som begrenser generaliserbarheten til andre helsetjenestesammenhenger. Provokasjonsprotokollene varierte mellom sentrene, og flertallet av provokasjonene ble utført som engangsdose, slik at verktøyets sikkerhet ved gjentatt eller forlenget behandling er dårligere belagt [1]. Av de 115 pasientene med tilgjengelige forskrivningsdata som senere fikk en TMP-SMX-behandling (mer enn én dose), tålte imidlertid alle de 45 (39,1 %) som faktisk fikk legemidlet det uten bivirkninger [1].

Subgruppeanalysene for reaksjonsfenotyper var underdimensjonerte. Ytelsen for umiddelbare og ukjente fenotyper kunne ikke evalueres pålitelig i den australske kohorten, og i den amerikanske kohorten var AUC for forsinket fenotype bare 0,61 [1]. Ytterligere validering kreves før verktøyet kan anbefales for bred klinisk implementering [1].

Kilder

1. Waldron JL, Rose M, Vogrin S, Krantz MS, Bolotte R, Phillips EJ, Trubiano JA. Development and Validation of a Sulfa Antibiotic Allergy Clinical Decision Rule. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2316776. PMID: 37273210
2. Trubiano JA, Vogrin S, Chua KYL, m.fl. Development and Validation of a Penicillin Allergy Clinical Decision Rule (PEN-FAST). JAMA Intern Med. 2020;180(7):945-953. PMID: 32176248
3. Copaescu AM, Vogrin S, James F, m.fl. Efficacy of a Clinical Decision Rule to Enable Direct Oral Challenge in Patients With Low-Risk Penicillin Allergy: The PALACE Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2023;183(9):944-952. PMID: 37459086
4. Horn SR, Ghaffari G, Al-Shaikhly T. Should we follow the penicillin allergy label trail in approaching patients with a sulfonamide allergy label? Allergy Asthma Proc. 2026;47(3):177-183. PMID: 42050833