Sokal-indeks for kronisk myelogen leukemi (KML)

Klinisk bakgrunn

Sokal-indeksen ble utviklet for å kunne dele inn pasienter med Philadelphia-kromosompositiv kronisk myelogen leukemi i kronisk fase i risikogrupper med ulike overlevelsesutfall ved diagnosetidspunktet. I kjemoterapiens tid, da indeksen ble laget, gjaldt beslutningen valg av behandlingsintensitet: pasienter med høy risiko kunne vurderes for mer aggressiv intervensjon, mens lavrisikopasienter kunne skånes for den toksiske behandlingen som da var tilgjengelig. Beslutningen var vanskelig uten et strukturert instrument, fordi enkeltstående sykdomsparametere, som hematokrit og leukocyttall, korrelerte med overlevelse gjennom indirekte sammenhenger snarere enn gjennom selvstendig prognostisk betydning [1].

I dagens praksis, der tyrosinkinasehemmere er standardbehandling, har indeksen en annen funksjon: den støtter valget av initial TKI og identifiserer pasienter som trenger tettere monitorering. Samtidig har European LeukemiaNet i sine anbefalinger fra 2020 erstattet Sokal med den nyere ELTS-skåren som foretrukket instrument, nettopp fordi Sokal ble utviklet i en annen behandlingskontekst [4].

Beregning av Sokal

Relativ risiko beregnes med følgende formel:

$$\text{RR} = \exp\left[0{,}0116 \times (\text{alder} - 43{,}4) + 0{,}0345 \times (\text{miltstørrelse} - 7{,}51) + 0{,}188 \times \left(\left(\frac{\text{trombocytter}}{700}\right)^2 - 0{,}563\right) + 0{,}0887 \times (\text{blaster} - 2{,}10)\right]$$

der alder angis i år, miltstørrelse under ribbensbuen i cm, trombocyttall i ×10⁹/L og blaster i perifert blod i prosent. Variablene oppfører seg som kontinuerlige: høyere verdier for alder, miltstørrelse og blastandel gir gradvis dårligere prognose. Trombocyttallet påvirker ikke overlevelsen nevneverdig under 700 ×10⁹/L, men blir stadig mer ugunstig over dette nivået, noe som forklares av det kvadrerte leddet i formelen [1].

Utledningskohorten besto av 813 pasienter med Ph-positiv KML i kronisk fase (ikke blastfase), samlet fra seks europeiske og amerikanske serier. Kohorten representerte en "good-risk"-populasjon med en medianoverlevelse på 47 måneder, noe som gjenspeilet de begrensede behandlingsmulighetene i kjemoterapiens tid [1]. Multivariabel Cox-regresjon identifiserte miltstørrelse og andel sirkulerende blaster som de sterkeste prognostiske faktorene, fulgt av alder og trombocyttall. Modellen ble internt validert med split-sample-metode: en hazardfunksjon utledet fra halvparten av kohorten delte resten inn i tre grupper med signifikant ulike overlevelsesmønstre [1].

Tolkning i praksis

I den opprinnelige kohorten tilsvarte lavrisikogruppen en 2-årsoverlevelse på 90 % og en medianoverlevelse på 5 år, mens høyrisikogruppen hadde en 2-årsoverlevelse på 65 % og en medianoverlevelse på 2,5 år [1]. Disse tallene gjenspeiler kjemoterapiens tid og skal ikke overføres til TKI-behandlede pasienter, der overlevelsen i alle risikogrupper er betydelig bedre.

Validering og ytelse

Sokal-indeksen er validert i flere eksterne kohorter, men ytelsen har sunket i takt med at behandlingen har endret seg. Den mest omfattende sammenlignende studien evaluerte 2 949 TKI-behandlede pasienter uavhengig av skårens utvikling, samlet innenfor EUTOS-rammeverket mellom 2002 og 2013. I denne populasjonen oppnådde Sokal en concordance-indeks for død i KML på 59,7 ved 1 år, 62,4 ved 5 år og 63,3 ved 10 år, sammenlignet med ELTS-skårens tilsvarende 68,0, 66,0 og 68,1 [2]. Sokal klassifiserte 24 % som høyrisiko og 36 % som lavrisiko, mens ELTS klassifiserte 14 % som høyrisiko og 57 % som lavrisiko. Av pasientene som Sokal plasserte i høyrisikogruppen, ble 56 % klassifisert som ikke-høyrisiko av ELTS, og disse pasientene hadde en signifikant gunstigere langtidsoverlevelse [2].

I en kinesisk kohort på 1 661 konsekutive pasienter i kronisk fase som ble behandlet med imatinib (n = 1 379) eller 2. generasjons TKI (n = 282), forutså både Sokal og ELTS sannsynligheten for komplett cytogenetisk respons, stor molekylær respons, behandlingsfri og progresjonsfri overlevelse samt totaloverlevelse. ELTS var imidlertid overlegen for å forutsi dype molekylære responser (MR₄ og MR₄,₅) og KML-relatert overlevelse. Blant pasienter som fikk 2. generasjons TKI forutså bare ELTS cytogenetisk og molekylær respons samt progresjonsfri overlevelse; Sokal manglet prediktiv evne i denne subgruppen [3].

ELNs anbefalinger fra 2020 konkluderer med at ELTS-skåren bør foretrekkes framfor Sokal ved risikovurdering ved baseline, med begrunnelsen at alder har mindre prognostisk vekt hos TKI-behandlede pasienter enn hos kjemoterapibehandlede, og at Sokal systematisk overklassifiserer eldre pasienter som høyrisiko [4].

Begrensninger

Sokal-indeksen gjelder bare for voksne pasienter med KML i kronisk fase ved diagnose. Den skal ikke brukes ved akselerert fase eller blastkrise, og den er ikke validert for pediatrisk KML.

Den viktigste begrensningen er at indeksen ble utledet fra pasienter behandlet med kjemoterapi og interferon, ikke med tyrosinkinasehemmere. Behandlingskonteksten påvirker særlig aldersvariabelen: i kjemoterapiens tid var høy alder en sterk prognostisk faktor, dels på grunn av dårligere toleranse for cytoreduktiv behandling, men med TKI har alderen mistet mye av sin selvstendige prognostiske betydning. Dette fører til at Sokal overklassifiserer eldre pasienter som høyrisiko, med fare for at de tilbys mer aggressiv behandling enn det som er berettiget [2, 4].

Et konkret eksempel: i den store sammenlignende studien klassifiserte Sokal 23 % av 5 154 pasienter som høyrisiko, sammenlignet med 12 % med ELTS. Blant Sokal-høyrisikopasientene som ELTS klassifiserte som ikke-høyrisiko, hadde overlevelsen lignet på lav- eller intermediærrisikogruppene, noe som viser at Sokal-gruppen var falskt alarmerende [2].

En ytterligere fallgruve er at miltstørrelse måles klinisk, noe som medfører interobservatørvariasjon. Ved moderne bildediagnostikk kan palpabel miltstørrelse undervurderes, og indeksen bruker ikke volumbaserte mål.

Kilder

1. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, m.fl. Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984;63(4):789-799. PMID: 6584184
2. Pfirrmann M, Clark RE, Prejzner W, m.fl. The EUTOS long-term survival (ELTS) score is superior to the Sokal score for predicting survival in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(8):2138-2149. PMID: 32601376
3. Zhang XS, Gale RP, Huang XJ, m.fl. Is the Sokal or EUTOS long-term survival (ELTS) score a better predictor of responses and outcomes in persons with chronic myeloid leukemia receiving tyrosine-kinase inhibitors? Leukemia. 2022;36(2):482-491. PMID: 34413457
4. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, m.fl. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34(4):966-984. PMID: 32127639