Erytrocyttutskiftningsvolum ved sigdcellesykdom

Klinisk bakgrunn

Automatisert erytrocyttutskiftning er en sentral behandling ved sigdcellesykdom, både akutt og profylaktisk. Indikasjoner omfatter akutt hjerneslag, akutt brystsyndrom, multiorgansvikt og sekundær, av og til primær, slagprofylakse. I motsetning til enkel transfusjon senker erytrocyttutskiftning andelen hemoglobin S (HbS) uten at viskositeten øker, noe som er avgjørende fordi blodviskositeten ved sigdcellesykdom kan gi komplikasjoner allerede ved hemoglobin over 10 g/dL [1].

Det kliniske problemet er rent volummetodisk: hvor mange donorenheter kreves for å nå et valgt mål-HbS uten å forbruke unødvendig mye blod eller forårsake jernopphopning? Et for lavt estimat gir utilstrekkelig HbS-reduksjon og gjenværende risiko. Et for høyt estimat forbruker enheter, forlenger prosedyren og øker jernbelastningen. Beregningen bygger på en matematisk modell av erytrocyttutskiftningen som en enkompartmentprosess, der donorerytrocytter gradvis fortrenger pasientens egne erytrocytter.

Beregning av volum ved erytrocyttutskiftning

Beregningen skjer i fire trinn. Først estimeres pasientens totale blodvolum (TBV) med Nadlers ligninger, utledet fra en voksenkohort på grunnlag av kjønn, høyde og vekt [2]:

$$\text{TBV} = \begin{cases} 0{,}3669 \times h^3 + 0{,}03219 \times w + 0{,}6041 & \text{hvis mann} \ 0{,}3561 \times h^3 + 0{,}03308 \times w + 0{,}1833 & \text{hvis kvinne} \end{cases}$$

der $h$ er kroppshøyde i meter og $w$ er kroppsvekt i kg. Resultatet oppgis i liter.

Pasientens erytrocyttvolum fås som:

$$V_{\text{RBC}} = \text{TBV} \times \text{Hct}_{\text{pasient}}$$

der $\text{Hct}_{\text{pasient}}$ er pasientens hematokrit uttrykt som andel (for eksempel 0,28 ved 28 %).

Deretter beregnes andelen gjenværende celler (fraction of cells remaining, FCR), det vil si den andelen av pasientens opprinnelige erytrocytter som forventes å bli igjen etter utskiftningen:

$$\text{FCR} = \frac{\text{HbS}$${\text{mål}}}{\text{HbS}{\text{initial}}}

Donorerytrocyttvolumet som kreves for å oppnå denne FCR gis av den eksponentielle utskiftningsmodellen:

$$V_{\text{donor-RBC}} = V_{\text{RBC}} \times (-\ln \text{FCR})$$

Til slutt beregnes produktvolumet, det vil si det totale volumet av donorenheter som må bestilles:

$$V_{\text{produkt}} = \frac{V_{\text{donor-RBC}}}{\text{Hct}_{\text{transfundert}}}$$

der $\text{Hct}_{\text{transfundert}}$ er hematokritten i de transfunderte erytrocyttenhetene. Ved bruk av AS-1- eller AS-3-tilsetningsløsning ligger denne typisk rundt 55 til 56 %, og for vaskede enheter omkring 71 % [3].

Modellen forutsetter at donorenhetene er HbS-frie, noe som er standard ved transfusjon ved sigdcellesykdom. Den forutsetter også at utskiftningen skjer isovolemisk, det vil si at erstatningsvolumet tilsvarer volumet som fjernes, og at erytrocyttene fordeles i ett enkelt kompartment uten pågående erytropoese under prosedyren.

Tolkning i praksis

Beregningen gir to klinisk handlingsrettede verdier: donorerytrocyttvolumet (den faktiske erytrocyttmengden som må tilføres) og produktvolumet (antall enheter som skal bestilles fra blodbanken). Antall enheter fås ved å dividere produktvolumet med volumet per donorenhet, vanligvis omtrent 300 mL for en standardenhet med tilsetningsløsning.

FCR er variabelen som styrer hele beregningen og som klinikeren aktivt velger ved å sette mål-HbS. Vanlige målnivåer ved profylaktisk kronisk utskiftning er postprosedyral HbS under 30 % for slagprofylakse, noe som ved en initial HbS på for eksempel 45 % gir en FCR på 0,67. For pasienter med høyere målnivå (HbS under 50 %) blir FCR høyere og færre enheter kreves [3].

Ved akutt utskiftning, for eksempel ved hjerneslag eller akutt brystsyndrom, er målet vanligvis en rask reduksjon til HbS under 30 %, noe som krever en lav FCR og dermed et stort donorerytrocyttvolum. Ved kronisk profylaktisk utskiftning kan FCR optimaliseres for å minimere enhetsforbruket, særlig ved knapphet på blodprodukter. Uter m.fl. viste at tilgang til preprosedyral HbS før prosedyren starter muliggjør nøyaktig FCR-beregning og reduserte enhetsforbruket med 18 % i en kohort på 50 pasienter ved Children's Hospital of Philadelphia [3].

En ytterligere måte å redusere enhetsbehovet på er isovolemisk hemodilusjon, der pasientens erytrocytter først depleteres og erstattes med krystalloid før selve utskiftningen, noe som reduserer antall enheter med én. Dette er imidlertid kontraindisert ved lav preprosedyral hematokrit (vanligvis under 27 %), ved moyamoya, residiverende hjerneslag eller pulmonal hypertensjon [3].

Validering og ytelse

Den matematiske modellen bak beregningen av erytrocyttutskiftning er et idealisert enkompartmentestimat. I klinisk praksis håndteres beregningen av aferesemaskinens programvare (for eksempel Spectra Optia), som bruker de samme grunnleggende ligningene, men kan justere for utstyrsspesifikke faktorer som tilbakeskylling (rinseback) og priming av slangesettet (linepriming).

Buyukkurt m.fl. sammenlignet to aferesesystemer, Cobe Spectra og Spectra Optia, ved 447 erytrocyttutskiftninger hos 165 pasienter med sigdcellesykdom [4]. Begge systemene oppnådde målet HbS under 30 %, men Spectra Optia ga en noe høyere faktisk FCR (FCRa) enn Cobe Spectra, noe som indikerer at den teoretiske modellen ikke fullt ut forutsier det reelle utfallet. Interrater-korrelasjonskoeffisienten for FCRa var 0,82, noe som tyder på et godt, men ikke perfekt samsvar mellom beregnet og målt FCR [4].

I subgruppeanalysen av 40 pasienter som hadde gjennomgått utskiftning med begge systemene, var det ingen signifikante forskjeller i postprosedyral HbS, FCRa, erstatningsvolum eller prosedyretid. Dette tyder på at forskjellene mellom systemene er små og klinisk uten betydning for måloppnåelse [4].

Rogers m.fl. undersøkte den daglige økningshastigheten (rate of rise) i HbS mellom prosedyrer hos 24 pasienter under 660 utskiftninger [5]. Økningshastigheten varierte mellom pasienter, men var relativt stabil innen den enkelte, og ble verken påvirket av postprosedyral hematokrit eller samtidig behandling med hydroksyurea. Pasientens gjennomsnittlige økningshastighet forutsa neste preprosedyrale HbS med R² = 0,65. Dette er relevant for kalkulatoren fordi det beregnede volumet bare gjelder for den aktuelle utskiftningen: mellom prosedyrer stiger HbS kontinuerlig gjennom endogen erytropoese, og neste beregning må utgå fra en ny initial HbS [5].

En systematisk oversikt og metaanalyse av Mukherjee m.fl. sammenlignet automatisert erytrocyttutskiftning med manuell utskiftningstransfusjon og fant ingen signifikant forskjell i HbS-reduksjon, ferritinnivåer eller bivirkninger mellom metodene [6]. Dette bør imidlertid tolkes med forsiktighet fordi studiene var få og heterogene. Kalkulatoren er ment for automatisert (isovolemisk) erytrocyttutskiftning og skal ikke brukes ved manuell utskiftningstransfusjon, der volumberegningen følger andre prinsipper.

Begrensninger

Enkompartmentmodellen. Beregningen forutsetter at alle erytrocytter befinner seg i sirkulasjonen og skiftes ut med samme hastighet. I virkeligheten finnes det en marginal erytrocyttpool, først og fremst i milten, som ikke deltar umiddelbart i utskiftningen. Ved splenomegali, som er vanlig hos yngre pasienter med sigdcellesykdom, kan dette føre til at den faktiske FCR blir høyere enn den beregnede, det vil si at mer HbS blir igjen enn forventet.

Pågående erytropoese. Modellen regner ikke med nydannelse av HbS-holdige erytrocytter under prosedyren, noe som er ubetydelig ved en utskiftning som varer 1 til 2 timer, men som påvirker HbS mellom prosedyrer [5].

Nadlers ligninger. Formelen ble utledet fra en voksenkohort og har begrenset nøyaktighet hos barn, særlig småbarn, og ved ekstrem overvekt eller undervekt. Colavita m.fl. har stilt spørsmål ved om kjønnsparameteren i Nadlers ligninger er meningsfull for pediatrisk erytrocyttaferese [7]. For barn under omtrent 10 år bør blodvolumet helst estimeres ut fra alders- og vektspesifikke nomogrammer i stedet.

Donorenhetenes HbS-frihet. Beregningen forutsetter at donorenhetene er helt HbS-frie. Hvis enheter fra bærere av sigdcelleanlegg brukes (HbS 35 til 45 % i enheten), blir den faktiske HbS-reduksjonen lavere enn beregnet. Ved sigdcellesykdom skal HbS-negative enheter alltid brukes, men ved mangel på slike kan kompromisset bli aktuelt, og da må beregningen justeres.

Produkthematokrit. Verdien for hematokrit i transfunderte erytrocytter varierer med tilsetningsløsning og bearbeidingsmetode. Bruk av feil produkthematokrit gir en proporsjonal feilberegning av produktvolumet. Blodbankens kvalitetskontrollmålinger bør ligge til grunn for verdien, ikke standardantakelser.

Kilder

1. Swerdlow PS. Red cell exchange in sickle cell disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:48-53. PMID: 17124039
2. Nadler SB, Hidalgo JU, Bloch T. Prediction of blood volume in normal human adults. Surgery. 1962;51(2):224-232.
3. Uter S, An HH, Linder GE, m.fl. Measures to reduce red cell use in patients with sickle cell disease requiring red cell exchange during a blood shortage. Blood Adv. 2021;5(12):2586-2592. PMID: 34152394
4. Buyukkurt N, Kozanoğlu I, Korur AP, m.fl. Comparative efficacy in red blood cell exchange transfusions with different apheresis machines in patients with sickle cell disease. Indian J Hematol Blood Transfus. 2018;34(3):495-500. PMID: 30127560
5. Rogers K, Alsawas M, Chapman J, m.fl. Using the daily rate of rise in hemoglobin S to manage RBC depletion/exchange treatment in sickle cell disease. Transfusion. 2024;64(4):685-692. PMID: 38506484
6. Mukherjee S, Sahu A, Ray GK, m.fl. Comparative evaluation of efficacy and safety of automated versus manual red cell exchange in sickle cell disease: A systematic review and meta-analysis. Vox Sang. 2022;117(8):989-1000. PMID: 35645211
7. Colavita D, Kim HC, Friedman DF. The sex parameter in estimation of total blood volume for pediatric erythrocytapheresis. J Clin Apher. 2019;34(6):689-695. PMID: 31566780