Rome IV-kriterier for reflukshypersensitivitet

Klinisk bakgrunn

Reflukshypersensitivitet er en av de funksjonelle øsofageale tilstandene som Rome IV innførte i 2016 som en egen diagnostisk enhet, skilt fra både nonerosiv refluksykdom (NERD) og funksjonell halsbrann [1]. Kjerneproblemet er pasienter med typiske reflukssymptomer som verken har objektive tegn på GERD (erosiv øsofagitt, patologisk syreeksponering) eller annen forklarbar årsak, men der symptomene likevel korrelerer i tid med refluksepisoder. Disse pasientene responderer dårlig på syrehemmende behandling og utgjør en betydelig andel av dem som ikke har effekt av dobbel dose protonpumpehemmer [3].

Beslutningen kalkulatoren støtter, er nettopp dette: å skille reflukshypersensitivitet fra funksjonell halsbrann og fra NERD. Skillelinjen avgjør behandlingsstrategien. Ved NERD er syrehemming førstevalget, ved reflukshypersensitivitet er nevromodulerende og atferdsrettet behandling mer relevant, og ved funksjonell halsbrann mangler reflukskobling helt [2,3]. Uten en strukturert diagnostisk algoritme havner disse pasientene ofte i unødvendig opptrapping av syrehemmende behandling eller i ikke-indiserte antireflukskirurgiske inngrep [4].

Beregning av Rome IV-kriteriene for reflukshypersensitivitet

Rome IV-kriteriene er ikke en poengskala, men en sjekkliste der alle fem vilkår må være oppfylt for at diagnosen skal stilles [1,2]:

$$\text{Diagnose} = \bigwedge_{i=1}^{5} C_i$$

der:

• $C_1$: Retrosternale symptomer, inkludert halsbrann og brystsmerter, minst to ganger per uke
• $C_2$: Normal endoskopi, med eosinofil øsofagitt utelukket som årsak
• $C_3$: Fravær av en større øsofageal motilitetsforstyrrelse (akalasi, utløpshinder ved øsofagogastrisk overgang, distal øsofageal spasme, jackhammer-øsofagus, manglende peristaltikk)
• $C_4$: Positiv symptom-refluksassosiasjon ved pH- eller pH-impedansmåling til tross for fysiologisk (normal) øsofageal syreeksponering
• $C_5$: Debut for $\geq 6$ måneder siden, med kriteriene oppfylt de siste 3 månedene

Kriteriene ble publisert av Aziz mfl. i Gastroenterology 2016 som en del av Rome IV-oversikten over funksjonelle øsofageale tilstander [1]. I motsetning til Rome III, der pasienter med normal syreeksponering, men positiv symptom-refluksassosiasjon ble samlet under NERD-paraplyen ("hypersensitiv øsofagus"), skiller Rome IV ut disse som en egen enhet. Et viktig tillegg er at respons på antisekretorisk behandling ikke utelukker diagnosen, og at reflukshypersensitivitet kan overlappe med påvist GERD [2,3].

Lyon-konsensus (2018) utfyller Rome IV med konkrete terskelverdier for de to parameterne der Rome IV mangler eksplisitte grenser: normal og patologisk syreeksponeringstid (AET) og positiv symptom-refluksassosiasjon. I henhold til Lyon er AET under 4 prosent fysiologisk, over 6 prosent patologisk, og 4 til 6 prosent gråsoneverdier som krever supplerende utredning. For symptom-refluksassosiasjon regnes symptomindeks (SI) $\geq 50$ prosent eller symptomassosiasjonssannsynlighet (SAP) $> 95$ prosent som positiv [2].

Tolkning i praksis

Siden kriteriene er binære (alle eller ingen), blir tolkningen ett av to utfall:

Den kritiske forskjellen fra funksjonell halsbrann ligger i $C_4$: begge tilstander har normal endoskopi og fysiologisk syreeksponering, men ved funksjonell halsbrann mangler tidsmessig kobling mellom symptomer og refluksepisoder [2,3]. Dette er den enkeltstående avgjørende faktoren for om pasienten skal klassifiseres som reflukshypersensitiv eller som funksjonell halsbrann, og det krever pH-impedansmåling for å kunne avgjøres.

Validering og ytelse

Rome IV-kriteriene er basert på ekspertkonsensus og ikke utledet fra en prospektiv kohort med statistisk modellering. Det finnes ingen c-statistikk eller kalibreringsanalyse for kriteriene som helhet, siden de utgjør en diagnostisk definisjon snarere enn en prediksjonsmodell. Dette er en viktig begrensning å ha klart for seg: kriterienes validitet hviler på ekspertvurdering og biologisk plausibilitet, ikke på en validert prediksjonsalgoritme.

Prevalensdata fra eksterne kohorter gir likevel indirekte støtte for kriterienes kliniske relevans. Savarino mfl. evaluerte 329 endoskopinegative pasienter med pH-impedansmåling uten PPI og fant at 36 prosent oppfylte kriteriene for reflukshypersensitivitet, 40 prosent for NERD og 24 prosent for funksjonell halsbrann [3]. Da symptom-refluksassosiasjon ble beregnet kun for sure refluksepisoder, var andelen med reflukshypersensitivitet lavere, men inkludering av svakt sure og ikke-sure refluksepisoder økte prevalensen med cirka 10 prosentpoeng [2]. Dette bekrefter at pH-impedansmåling (som også fanger opp ikke-sure refluksepisoder) har høyere diagnostisk utbytte enn konvensjonell pH-måling for å identifisere reflukshypersensitivitet.

Blant pasienter som ikke har effekt av dobbel dose PPI, utgjør reflukshypersensitivitet og funksjonell halsbrann til sammen mer enn 90 prosent av tilfellene, der reflukshypersensitivitet står for 28 til 36 prosent i ulike kohorter [3]. Pasientene er overveiende kvinner (cirka 67 prosent), ofte unge til middelaldrende, med høy frekvens av overlapp med irritabel tarm-syndrom (cirka 48 prosent) og angst (cirka 36 prosent) [3].

En systematisk oversikt fra 2026 inkluderte 29 randomiserte studier av nevromodulerende behandling ved funksjonelle øsofageale tilstander og fant at evidensen for reflukshypersensitivitet spesielt er begrenset og inkonsistent, i kontrast til mer robuste data for funksjonelle brystsmerter [5]. Dette indikerer at kriteriene, selv om de identifiserer en klinisk meningsfull pasientgruppe, ennå ikke har ført til en evidensbasert behandlingsalgoritme med dokumentert effekt.

Begrensninger

Kriteriene krever tilgang til høyoppløselig manometri og pH-impedansmåling, noe som i praksis begrenser diagnostikken til tertiære sentre [2]. Dette er den enkeltstående største begrensningen for utbredt klinisk bruk.

Flere spesifikke fallgruver finnes:

Gråsoneverdier for AET. Ved AET mellom 4 og 6 prosent, eller når bare én av SI og SAP er positiv, blir diagnosen usikker. Lyon-konsensus anbefaler i slike tilfeller forlenget trådløs pH-måling (72 til 96 timer) eller supplerende impedansparametere (antall refluksepisoder, mean nocturnal baseline impedance, post-reflux swallow peristaltic wave-indeks) for å nå en robust diagnose [2]. En 24-timersmåling kan feilklassifisere pasienter på grunn av døgn-til-døgn-variasjon i syreeksponering.

Eosinofil øsofagitt må aktivt utelukkes. Normal endoskopi utelukker ikke eosinofil øsofagitt, som kan gi halsbrann og brystsmerter uten endoskopisk synlige forandringer. Øsofageale biopsier fra flere nivåer er nødvendig [2,3].

Motilitetsforstyrrelser kan etterligne reflukssymptomer. Opptil 75 prosent av pasienter med akalasi og 35 prosent av pasienter med hyperkontraktil øsofagus kan ha typiske reflukssymptomer [2]. Høyoppløselig manometri er obligatorisk for å utelukke disse.

Regurgitasjon inngår ikke formelt i kriteriene. Rome IV oppgir retrosternale symptomer (halsbrann, brystsmerter), men ikke regurgitasjon, selv om regurgitasjon er vanlig hos pasienter som ellers oppfyller kriteriene [2]. Dette kan føre til at pasienter med dominerende regurgitasjon feilaktig blir sortert bort.

Respons på PPI utelukker ikke diagnosen. I motsetning til tidligere kriterier krever ikke Rome IV PPI-resistens for diagnosen reflukshypersensitivitet. En pasient som delvis responderer på syrehemming, kan fortsatt ha reflukshypersensitivitet hvis de øvrige kriteriene er oppfylt [3]. Dette er en kilde til forvirring i klinisk praksis, særlig når kriteriene ble brukt retrospektivt på data fra studier som brukte PPI-respons som diagnostisk kriterium.

Kilder

1. Aziz Q, Fass R, Gyawali CP, m.fl. Functional Esophageal Disorders. Gastroenterology 2016. PMID: 27144625
2. Sawada A, Sifrim D, Fujiwara Y. Esophageal Reflux Hypersensitivity: A Comprehensive Review. Gut and Liver 2023. PMID: 36588526
3. Yamasaki T, Fass R. Reflux Hypersensitivity: A New Functional Esophageal Disorder. Journal of Neurogastroenterology and Motility 2017. PMID: 28992673
4. Yadlapati R, Gyawali CP, Pandolfino JE, m.fl. AGA Clinical Practice Update on the Personalized Approach to the Evaluation and Management of GERD: Expert Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2022. PMID: 35123084
5. Wang Z, Zheng Z, Wei X, m.fl. Efficacy of gut-brain neuromodulators in functional esophageal disorders: a systematic review. BMC Gastroenterology 2026. PMID: 42443754