Screeninginstrument for behandlingsresistent epilepsi ved Lennox-Gastauts syndrom (REST-LGS)

Klinisk bakgrunn

Lennox-Gastauts syndrom (LGS) er en utviklingsrelatert epileptisk encefalopati med anfallsdebut i barndommen, men syndromet vedvarer i voksen alder og er livslangt. Problemet instrumentet adresserer, er at LGS er sterkt underdiagnostisert blant voksne. Årsakene er flere: pasientenes pediatriske journaler, inkludert EEG-data, følger ikke med i overgangen til voksenomsorgen; de elektrokliniske trekkene endrer seg over tid med avtagende EEG-avvik; og nevrologer som behandler voksne er ofte lite kjent med LGS-kriteriene [2]. Konsekvensen er at voksne pasienter med anfall som ikke lar seg behandle og intellektuell funksjonsnedsettelse får den uspesifikke diagnosen legemiddelresistent epilepsi i stedet for LGS, noe som fører til suboptimal behandling. Flere legemidler med dokumentert effekt ved LGS, blant annet rufinamid, klobazam og cannabidiol, har ikke samme evidens ved andre former for legemiddelresistent epilepsi, og en korrekt diagnose påvirker derfor direkte valget av anfallsforebyggende behandling [3].

REST-LGS ble utviklet for å gi ikke-spesialister et verktøy til å screene voksne med legemiddelresistent epilepsi for mistenkt LGS og dermed identifisere pasienter som bør henvises til videre utredning ved et epilepsisenter.

Beregning av REST-LGS

Instrumentet omfatter åtte kriterier, hvorav fire er klassifisert som hovedkriterier (3 poeng hver) og fire som mindre kriterier (1 poeng hver). Totalskåren beregnes slik:

$$\text{REST-LGS} = 3 \times (M_1 + M_2 + M_3 + M_4) + 1 \times (m_1 + m_2 + m_3 + m_4)$$

der $M_1$ til $M_4$ er hovedkriteriene (to eller flere anfallstyper, anfallsdebut ved eller før 12 års alder, tidligere EEG med generaliserte langsomme spike-wave-utladninger ≤2,5 Hz, samt kognitiv svikt siden barndommen) og $m_1$ til $m_4$ er de mindre kriteriene (vedvarende anfall til tross for behandlingsforsøk med ≥2 anfallsforebyggende legemidler, tidligere vagusnervestimulering eller ketogen diett eller epilepsikirurgi, tegn på anfallsrelatert bruk av hjelm eller hode- eller ansiktsskade, samt andre EEG-avvik). Hver variabel har verdien 1 dersom kriteriet er oppfylt og 0 dersom det ikke er det. Totalskåren går fra 0 til 16.

Utledningskohorten besto av 200 pasienter ved to amerikanske epilepsisentre, matchet 1:1 mellom bekreftet LGS og legemiddelresistent epilepsi uten LGS [1]. Instrumentet ble utviklet gjennom en modifisert Delphi-konsensusprosess blant epilepsieksperter. I den opprinnelige studien fantes det ikke noe poengbasert system; i stedet ble mistenkt LGS definert som at minst tre av fire hovedkriterier var oppfylt, kombinert med minst to mindre kriterier. Det vektede poengsystemet, der hovedkriteriene teller tre ganger så tungt som de mindre kriteriene, ble innført og vurdert først i den senere valideringsstudien fra klinisk hverdag [2].

Tolkning i praksis

REST-LGS er et screeninginstrument, ikke en diagnostisk test. Skåren skal lede til en handling, ikke til en diagnose. De tre kategoriene oversettes til følgende kliniske trinn:

Et lavt poengresultat skal aldri tolkes som bevis for at LGS ikke foreligger dersom sentrale data mangler. Særlig EEG-opplysninger og alder ved anfallsdebut er ofte ikke tilgjengelige i journaler for voksne, og fravær av disse opplysningene kan trekke skåren ned til kategorien "usannsynlig" selv for pasienter som faktisk har LGS [2].

Validering og ytelse

Den opprinnelige studien evaluerte samsvar mellom vurderere i spesialisthelsetjenesten og fastleger hos 200 pasienter og fant moderat til godt samsvar for de fleste kriteriene (Cohens κ 0,41-0,80) og intern konsistens med Cronbachs α 0,64 [1]. Etter avblinding viste de fleste LGS-pasientene seg å oppfylle tre hovedkriterier og to til tre mindre kriterier, mens pasienter med legemiddelresistent epilepsi uten LGS vanligvis oppfylte høyst ett hovedkriterium og ett til to mindre kriterier.

Den vektede poengmodellen ble validert i en retrospektiv journalgjennomgang av 100 voksne pasienter med legemiddelresistent epilepsi og intellektuell utviklingshemning [2]. To allmennleger, blindet for diagnose, gjennomførte vurderingen. Resultatene belyser både instrumentets potensial og dets svakheter i klinisk hverdag:

• Av 74 pasienter uten tidligere LGS-diagnose ble 42 (57 %) identifisert som "mulig" eller "sannsynlig" LGS.
• Av 26 pasienter med allerede bekreftet LGS-diagnose ble bare 14 (54 %) klassifisert som "mulig" eller "sannsynlig", mens 12 (46 %) havnet i kategorien "usannsynlig". Dette skyldtes i hovedsak manglende EEG-opplysninger og ukjent alder ved anfallsdebut.
• Data om generaliserte langsomme spike-wave-utladninger på EEG manglet for 46 % av pasientene og opplysninger om alder ved anfallsdebut for 42 %, begge hovedkriterier.
• Samsvar mellom vurderere kunne ikke vurderes i denne studien, fordi de to vurdererne gjennomgikk hvert sitt unike sett på 50 pasienter uten overlapp.
• Oppfølgingsdata manglet, og det er derfor ikke mulig å bekrefte hvor mange av de screeningpositive pasientene som faktisk fikk en LGS-diagnose etter videre utredning.

Studien brukte bare deskriptiv statistikk og hadde ingen styrkeberegning for hypotesetesting. Den ble finansiert av Jazz Pharmaceuticals, noe som er verdt å merke seg med tanke på at selskapet markedsfører legemidler med indikasjon LGS.

En separat australsk multisenterstudie belyser en annen side av diagnostikkvanskene: da ILAEs diagnostiske kriterier for LGS ble anvendt retrospektivt på 60 pasienter som epileptologer hadde diagnostisert med LGS etter video-EEG-monitorering, oppfylte bare 48 % de formelle kriteriene [4]. Den vanligste årsaken til at kriteriene ikke var oppfylt, var fravær av dokumenterte toniske anfall eller typiske EEG-funn, noe som gjenspeiler både begrensningene ved retrospektiv journalgjennomgang og en historisk tendens til å stille LGS-diagnosen vidt hos pasienter med alvorlig, tidlig debuterende legemiddelresistent epilepsi med drop attacks.

Begrensninger

REST-LGS er utviklet for voksne og ungdom med legemiddelresistent epilepsi og intellektuell funksjonsnedsettelse. Det er ikke validert for barn under pågående utredning, og heller ikke for pasienter med nyoppstått epilepsi der anfallsmønster og EEG-funn ennå ikke er fullt utviklet.

De viktigste fallgruvene er:

Manglende data. EEG-opplysninger og alder ved anfallsdebut, begge hovedkriterier, mangler ofte i journaler for voksne. Dette er den enkeltstående største begrensningen. Et lavt poengresultat uten bekreftede negative funn for hovedkriteriene skal tolkes som "utilstrekkelig informasjon", ikke som "usannsynlig LGS". Om mulig bør det tas supplerende EEG, men det bør bemerkes at typiske LGS-funn som generaliserte langsomme spike-wave-utladninger kan avta med alderen og dermed være vanskelige å påvise hos en voksen pasient selv ved bekreftet LGS [2,5].

Ingen bekreftet diagnostisk nøyaktighet. Valideringsstudien mangler oppfølgingsdata som bekrefter om screeningpositive pasienter faktisk fikk LGS-diagnose etter utredning. Instrumentets positive og negative prediktive verdi i klinisk hverdag er derfor ikke fastslått [2].

Avvik fra ILAE-kriteriene. ILAEs definisjon av LGS, revidert i 2022, krever anfallsdebut før 18 års alder, forekomst av toniske anfall samt generaliserte langsomme spike-wave-utladninger og/eller generalisert paroksysmal rask aktivitet på EEG [6]. REST-LGS fanger ikke opp toniske anfall som et eget kriterium, og aldersgrensen for anfallsdebut er satt til 12 år i stedet for 18. En iransk studie fant at bare 32 % av pasientene med tradisjonell LGS-diagnose oppfylte de nye ILAE-kriteriene, først og fremst på grunn av fravær av dokumenterte toniske anfall eller GPFA [6]. Dette innebærer at REST-LGS kan identifisere pasienter som ikke oppfyller de strenge ILAE-kriteriene, men som likevel kan ha et LGS-lignende sykdomsbilde med behandlingsmessige konsekvenser.

Ikke et diagnostisk verktøy. Instrumentet skal ikke brukes til å stille eller utelukke LGS-diagnosen. Dets rolle er å identifisere pasienter som trenger videre utredning, først og fremst video-EEG-monitorering ved et epilepsisenter.

Kilder

1. Piña-Garza JE m.fl. The refractory epilepsy screening tool for Lennox-Gastaut syndrome (REST-LGS). Epilepsy Behav 2019. PMID: 30537670
2. Wolf SM m.fl. Real-world use of the updated refractory epilepsy screening tool for Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia Open 2024. PMID: 38726917
3. Samanta D. Management of Lennox-Gastaut syndrome beyond childhood: A comprehensive review. Epilepsy Behav 2021. PMID: 33243685
4. Nightscales R m.fl. Applying the ILAE diagnostic criteria for Lennox-Gastaut syndrome in the real-world setting: A multicenter retrospective cohort study. Epilepsia Open 2024. PMID: 38135919
5. Specchio N m.fl. Facilitating the timely diagnosis of Lennox-Gastaut syndrome: A checklist to support clinical practice. Epileptic Disord 2026. PMID: 42490313
6. Asadi-Pooya AA. The new International League Against Epilepsy (ILAE) definition of Lennox-Gastaut syndrome: Practical implications and limitations. J Clin Neurosci 2023. PMID: 37481837