REACH-B-score for hepatocellulært karsinom (HCC)

Klinisk bakgrunn

REACH-B ble utviklet for å identifisere hvilke pasienter med kronisk hepatitt B som har så lav risiko for hepatocellulært karsinom (HCC) at intensiv overvåkning ikke er berettiget, og hvilke som har forhøyet risiko og bør vurderes for regelmessig ultralydovervåkning og antiviral behandling. Beslutningen er vanskelig uten et strukturert verktøy, fordi HCC-risikoen varierer kraftig mellom individer med kronisk hepatitt B avhengig av alder, kjønn, viral replikasjon og leverbetennelse, og fordi kostnaden ved å overvåke alle bærere ville bli uhåndterlig i høyendemiske områder. REACH-B ble utviklet spesifikt for ikke-cirrotiske, behandlingsnaive pasienter i en tid da antiviral behandling ennå ikke var standard for alle med kronisk hepatitt B [1].

Beregning av REACH-B-skår

REACH-B beregnes som summen av poeng fra fem variabler:

$$\text{REACH-B} = \text{kjønn} + \text{alder} + \text{ALAT} + \text{HBeAg} + \text{HBV-DNA}$$

der kjønn gir 0 poeng for kvinne og 2 for mann, alder poengsettes i trinn fra 0 (30-34 år) til 6 (60-65 år), ALAT gir 0 for <15 U/L, 1 for 15-44 U/L og 2 for ≥45 U/L, HBeAg gir 0 for negativ og 2 for positiv, og HBV-DNA gir 0 for <300 kopier/mL opp til 5 for ≥10 000 000 kopier/mL. Totalskåren strekker seg fra 0 til 17.

Utledningskohorten besto av 3 584 pasienter uten cirrose fra den befolkningsbaserte taiwanske REVEAL-HBV-studien, der 131 utviklet HCC i løpet av oppfølgingen. Valideringen ble gjort i en kohort på 1 505 pasienter fra sykehus i Hongkong og Sør-Korea, der 111 utviklet HCC [1]. Alle variablene var baselineverdier, og kohortene besto av asiatiske pasienter uten cirrose og uten tidligere antiviral behandling.

Tolkning i praksis

REACH-B gir et anslag over HCC-risikoen ved 3, 5 og 10 år. I valideringskohorten strakk risikoen seg fra 0,0 % ved laveste skår til 81,6 % ved 10 år for høyeste skår [1]. Skåren skal brukes til å styre overvåkningsintensiteten: pasienter med lav skår kan overvåkes med lengre intervaller eller i enkelte tilfeller utelate rutinemessig ultralydovervåkning, mens pasienter med forhøyet skår bør tilbys regelmessig HCC-overvåkning og vurdering av antiviral behandling for å redusere risikoen.

Siden risikoen ikke er statisk, bør en pasient som i utgangspunktet vurderes som lavrisiko, revurderes ved endringer i klinisk status, ikke minst ved økende alder, stigende ALAT eller økt viral replikasjon.

Validering og ytelse

I den opprinnelige valideringskohorten ble det oppnådd AUROC på 0,811 (3 år), 0,796 (5 år) og 0,769 (10 år). Da 277 pasienter med cirrose ble ekskludert fra valideringskohorten, bedret ytelsen seg til henholdsvis 0,902, 0,783 og 0,806 [1]. Kalibreringen mellom predikert og observert risiko ble beskrevet som god, med Kaplan-Meier-estimert HCC-risiko.

En systematisk oversikt identifiserte seks uavhengige eksterne valideringsstudier av REACH-B i asiatiske kohorter, der c-statistikken lå mellom 0,70 og 0,86 [2]. I kaukasiske kohorter presterte REACH-B derimot dårligere: i fire uavhengige valideringer i kaukasiske eller blandede pasientmaterialer var det bare PAGE-B og modifisert PAGE-B som ga tilfredsstillende ytelse, ikke REACH-B [2].

Jung og medarbeidere validerte REACH-B sammen med flere andre HCC-prediksjonsmodeller i en sørkoreansk kohort på 1 308 pasienter (medianalder 50 år, 9,6 % utviklet HCC under en medianoppfølging på 75 måneder). REACH-B hadde AUROC på 0,717 ved 3 år og 0,699 ved 5 år, noe som var lavere enn den modifiserte versjonen mREACH-B (henholdsvis 0,828 og 0,806). Interessant nok ble REACH-B paradoksalt bedre da HBV-DNA ble fjernet fra formelen, noe som illustrerer at viralt DNA-nivå mister sin prediktive verdi når pasientene får antiviral behandling [3].

Begrensninger

REACH-B gjelder bare ikke-cirrotiske, behandlingsnaive pasienter med kronisk hepatitt B. Dette er de viktigste begrensningene:

• Cirrose: Skåren er utledet hos og ment for pasienter uten cirrose. I en kohort på 1 339 pasienter med HBV-relatert cirrose som startet antiviral behandling, presterte alle tilgjengelige modeller, inkludert mREACH-B, svakt, med c-indeks mellom 0,565 og 0,667. Også pasienter som ble stratifisert som lavrisiko hadde en 5-årsinsidens av HCC på 4,9 til 7,5 % [4]. Dette understreker at cirrotiske pasienter har en gjenstående HCC-risiko som ikke fanges opp av REACH-B, og som derfor alltid skal overvåkes uavhengig av skår.

• Antiviral behandling: Når pasientene behandles med potente nukleos(t)idanaloger, undertrykkes HBV-DNA, og viral replikasjon opphører som risikofaktor. REACH-B bygger i stor grad på HBV-DNA-nivå og HBeAg-status, variabler som mister sin prediktive verdi under behandling. Dette var motivet for utviklingen av mREACH-B, der HBV-DNA ble erstattet av leverstivhet målt med transient elastografi [3].

• Etnisitet: REACH-B er utviklet og hovedsakelig validert i asiatiske kohorter. Hos kaukasiske pasienter presterer den utilfredsstillende, og PAGE-B er det anbefalte alternativet for denne populasjonen [2, 5].

• Aldersspenn: Utledningskohorten ble rekruttert mellom 30 og 65 års alder. For pasienter utenfor dette aldersintervallet mangler valideringsgrunnlag.

Kilder

1. Yang HI m.fl. Risk estimation for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B (REACH-B): development and validation of a predictive score. Lancet Oncol 2011;12(6):568-574. PMID: 21497551
2. Voulgaris T m.fl. Clinical utility of hepatocellular carcinoma risk scores in chronic hepatitis B. Liver Int 2020;40(3):484-495. PMID: 31884726
3. Jung KS m.fl. Validation of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma prediction models in the era of antiviral therapy. Hepatology 2015;62(6):1757-1766. PMID: 26249025
4. Lee JS m.fl. Suboptimal performance of hepatocellular carcinoma prediction models in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis. Diagnostics (Basel) 2023;13(1):4. PMID: 36611295
5. Varbobitis I, Papatheodoridis GV. The assessment of hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B under antiviral therapy. Clin Mol Hepatol 2016;22(3):319-326. PMID: 27729632