Erytrocyttenheter som skal screenes for forlikelighet

Klinisk bakgrunn

Når en pasient har dannet erytrocyttallo-antistoffer, eller har en uvanlig fenotype som gjør at vanlige donorenheter ikke er kompatible, må blodbanken identifisere enheter som mangler det aktuelle antigenet eller er fenotypematchet. Dette gjøres ved å screene donorenheter mot kjent antigenprofil til tilstrekkelig mange kompatible enheter er funnet. For vanlige antigener, der andelen kompatible donorer i donorpoolen er høy, går dette raskt. For sjeldne antigener, eller for pasienter med flere antistoffer der kravene kombineres, kan andelen kompatible donorer synke til en brøkdel av en prosent, og antallet enheter som må testes vokser eksponentielt.

Beregningen av forventet antall enheter som må screenes bygger på elementær sannsynlighetslære: hvis andelen kompatible donorer i poolen er $p$ og man trenger $n$ kompatible enheter, er det forventede antallet enheter som må testes $n/p$. Det er dette forholdet kalkulatoren implementerer. Verktøyet har en praktisk funksjon i blodbankens planlegging: å anslå ressursbehov, personalinnsats og tidslinje før screeningen starter, og å identifisere tidlig de tilfellene der det forventede antallet enheter overstiger det den lokale donorpoolen kan levere.

Beregning av erytrocyttenheter som må screenes for kompatibilitet

Kalkulatoren beregner det forventede antallet donorenheter som må testes for å få et ønsket antall kompatible enheter, gitt en kjent frekvens av kompatible donorer i den aktuelle donorpopulasjonen.

Formelen er:

$$\text{Erytrocyttenheter som må screenes} = \left\lceil \frac{\text{Antall kompatible enheter som trengs}}{\text{Frekvens kompatible donorer (som andel)}} \right\rceil$$

der $\lceil \cdot \rceil$ betegner avrunding oppover til nærmeste heltall, siden man ikke kan teste en halv enhet.

Variablene er:

• Frekvens kompatible (f.eks. antigennegative) donorer: Andelen av donorpoolen, uttrykt i prosent, som forventes å mangle det aktuelle antigenet eller oppfylle det aktuelle fenotypekravet. For et enkelt antigen hentes denne frekvensen fra fenotypefrekvenstabeller for den aktuelle populasjonen. Når flere antigener kreves samtidig, beregnes den kombinerte frekvensen som produktet av de enkelte frekvensene, under forutsetning av at antigenene er i Hardy-Weinberg-likevekt og uavhengige av hverandre, noe som ikke alltid stemmer (særlig ikke for koblede systemer som Rh).
• Antall kompatible enheter som trengs: Det antallet kompatible erytrocyttenheter som klinisk trengs til pasienten.

Verktøyet er ikke utledet fra en bestemt klinisk kohortstudie. Det er en direkte anvendelse av forventningsverdiberegning innen sannsynlighetslære, og gyldigheten hviler på at den oppgitte frekvensen av kompatible donorer faktisk gjenspeiler den donorpopulasjonen blodbanken har til rådighet. Fenotypefrekvenser varierer markant mellom etniske grupper og geografiske regioner, noe som gjør valget av frekvensdata avgjørende for resultatets pålitelighet [1, 2].

Tolkning i praksis

Resultatet er et forventet antall enheter som må screenes, ikke en garanti. Det angir hva som i gjennomsnitt kreves, men den faktiske variasjonen rundt denne verdien kan være betydelig, særlig ved lave frekvenser.

Et konkret eksempel: hvis frekvensen av kompatible donorer er 4 prosent (noe som omtrent tilsvarer andelen C-negative, E-negative, K-negative donorer i en nordeuropeisk populasjon) og pasienten trenger 2 enheter, blir det forventede antallet enheter som må screenes $\lceil 2/0{,}04 \rceil = 50$. Hvis frekvensen i stedet er 0,1 prosent (ekstremt sjelden fenotype, for eksempel Bombay-fenotype) og de samme 2 enhetene trengs, blir resultatet $\lceil 2/0{,}001 \rceil = 2000$, noe som i praksis betyr at den lokale poolen er utilstrekkelig [3].

Validering og ytelse

Siden beregningen er en matematisk identitet og ikke en empirisk modell, finnes det ingen tradisjonell validering i form av c-statistikk eller kalibrering. Dens «ytelse» bestemmes i stedet av hvor godt den oppgitte frekvensen av kompatible donorer stemmer med den faktiske donorpopulasjonen, og av utvalgsvariasjonen rundt forventningsverdien.

Utvalgsvariasjonen kan kvantifiseres med binomialfordelingen. Hvis man skal finne minst $n$ kompatible enheter med frekvensen $p$, er sannsynligheten for å finne dem blant $k$ testede enheter:

$$P(X \geq n) = 1 - \sum_{i=0}^{n-1} \binom{k}{i} p^i (1-p)^{k-i}$$

Dette betyr at kalkulatorens utdata er et gjennomsnitt, og at den faktiske sannsynligheten for å finne alle nødvendige enheter innenfor det oppgitte antallet er lavere enn 50 prosent når man søker mer enn én enhet. For å oppnå et konfidensnivå på 95 prosent kreves vanligvis betydelig flere enheter enn forventningsverdien angir, særlig ved lave frekvenser. Kalkulatoren oppgir ikke denne marginen, noe som er en viktig begrensning å ha i mente ved tolkningen.

I en studie av fenotypematching mellom donorer og pasienter fra ulike etniske grupper varierte sannsynligheten for å finne en eksakt fenotypematch fra 3 prosent til over 80 prosent, avhengig av antigensystem og etnisitet [1]. Dette illustrerer hvor følsomt resultatet er for valget av frekvensdata. Ved samtidig matching for flere Rh-antigener er det vist at antallet donorer som må rekrutteres omtrent dobles når man går fra serologisk matching (D, C, E, K) til genotypebasert matching, fordi andelen donorer med fullt kompatible RH-alleler er betydelig lavere enn andelen som er serologisk antigennegative [2].

Begrensninger

Verktøyet bygger på flere forutsetninger som ikke alltid er oppfylt:

Uavhengighet mellom antigener. Når flere antigener kreves samtidig, forutsetter beregningen at frekvensene er uavhengige og kan multipliseres. For antigener innen samme blodgruppesystem, særlig Rh-systemet, er dette ofte feil. Endrede RH-alleler, som er vanlige hos personer med afrikansk opphav, kan føre til at serologisk antigennegative enheter likevel ikke er genetisk kompatible [2]. Dette gjør at den virkelige andelen kompatible donorer kan være lavere enn det beregnede produktet av de enkelte frekvensene.

Frekvensdata gjenspeiler ikke den lokale donorpoolen. Fenotypefrekvenser fra lærebokstabeller eller fra studier av andre populasjoner kan avvike betydelig fra den faktiske sammensetningen av egen blodbanks donorer. En frekvens hentet fra en nordamerikansk eller sørasiatisk populasjon kan gi et misvisende lavt eller høyt anslag i en skandinavisk donorpool.

Forventningsverdi, ikke konfidensintervall. Kalkulatoren angir det forventede antallet enheter, som er det antallet som i gjennomsnitt kreves. Ved lave frekvenser og behov for flere enheter er utvalgsvariasjonen stor, og det faktiske antallet kan bli betydelig høyere. Kalkulatoren bør derfor brukes som et grovt anslag til planlegging, ikke som en garanti for at screeningen lykkes innenfor det oppgitte antallet.

Donorpoolens størrelse. Hvis det forventede antallet enheter som må screenes overstiger den tilgjengelige donorpoolen, er beregningen meningsløs i praksis. I slike tilfeller må andre strategier vurderes: nasjonale registre over sjeldne donorer, kryopreserverte enheter eller alternative transfusjonsstrategier i samråd med behandlende klinikere [3].

Alloimmuniserte pasienter med flere antistoffer. Når en pasient har flere allo-antistoffer samtidig, noe som er vanlig ved sigdcelleanemi og andre tilstander med kronisk transfusjonsbehandling, synker den kombinerte frekvensen av kompatible donorer raskt. I REDS-III-studien, som omfattet over 319 000 transfunderte pasienter, hadde 75 prosent av de identifiserte allo-antistoffene spesifisitet innen Rh- eller Kell-systemet [4]. Kombinasjoner av antistoffer innen disse systemene kan gi frekvenser under 0,1 prosent, noe som gjør screening ved egen blodbank urealistisk.

Svensk kontekst

Blodbanker i Sverige har tilgang til svensk nasjonalt samarbeid via GeBlod og regionale blodbanker, men det finnes ikke et etablert svensk nasjonalt register over sjeldne donorer i samme utstrekning som i enkelte andre land. Ved behov for enheter med ekstremt sjeldne fenotyper kan europeisk samarbeid, særlig via European Donor Registry, bli aktuelt. Fenotypefrekvenser for den skandinaviske donorpopulasjonen publiseres av blodbankene og bør brukes fremfor frekvenser fra andre populasjoner.

Kilder

1. Badjie KS m.fl. Red blood cell phenotype matching for various ethnic groups. Immunohematology 2011. PMID: 22356481
2. Chou ST m.fl. RH genotype matching for transfusion support in sickle cell disease. Blood 2018. PMID: 30026182
3. Gammon RR m.fl. Rare blood donor needed. Transfusion 2018. PMID: 29664201
4. Karafin MS m.fl. Risk factors for red blood cell alloimmunization in the Recipient Epidemiology and Donor Evaluation Study (REDS-III) database. British Journal of Haematology 2018. PMID: 29675950