Klinisk bakgrunn
Ved mistenkt legemiddelutløst leverskade (DILI) er det første trinnet ikke å fastslå årsaken, men å klassifisere det biokjemiske mønsteret. Grunnen er praktisk: den strukturerte kausalitetsvurderingen som følger, først og fremst RUCAM, bruker ulike skåreskalaer avhengig av om skaden er hepatocellulær, kolestatisk eller blandet. Feil klassifisering av mønsteret fører altså til feil RUCAM-skala og dermed feil kausalitetsskår.
R-faktoren har denne funksjonen. Den tallfester forholdet mellom stigning i aminotransferaser og stigning i ALP, begge uttrykt som multipler av øvre normalgrense, og gir én enkelt kvotient som sorterer skaden i ett av tre mønstre. Instrumentet er ikke et kausalitetsverktøy og sier ingenting om hvilket legemiddel som har forårsaket skaden, men det er en forutsetning for at kausalitetsvurderingen skal bli riktig.
Beregning av R-faktoren
R-faktoren beregnes som kvotienten mellom ALAT og ALP, begge normalisert mot sine respektive øvre normalgrenser:
der ALAT og ALP er pasientens aktuelle serumverdier i U/L og ULN er laboratoriets øvre normalgrense for den aktuelle analysen. Klassifiseringen gjøres etter følgende bånd:
| R-verdi | Mønster |
|---|---|
| Hepatocellulært | |
| Kolestatisk | |
| Blandet |
R-faktoren ble innført som en integrert del av RUCAM-metoden, som ble utviklet av Danan og Benichou på grunnlag av konklusjonene fra internasjonale konsensusmøter om legemiddelrelaterte leverskader [1]. Metoden ble opprinnelig anvendt på rapporter om akutt leverskade og validert ved hjelp av tilfeller med positiv rechallenge som ekstern standard. I den oppdaterte RUCAM fra 2016 understrekes det at en korrekt klassifisering av skademønsteret er avgjørende, fordi den bestemmer hvilken skåreskala som skal brukes for de påfølgende kausalitetskriteriene [2].
Tolkning i praksis
R-faktoren skal beregnes på det første paret av ALAT og ALP som er tatt etter at leverskaden ble oppdaget, før verdiene endrer seg i løpet av skadeforløpet. Dette er avgjørende: mønsteret kan skifte over tid. I en prospektiv studie fra det amerikanske DILIN-nettverket, som omfattet 22 tilfeller av statinutløst leverskade i en kohort på 1188 pasienter, hadde to pasienter først et blandet mønster (R mellom 2 og 5), men utviklet senere kolestatiske verdier med ikterus og kløe [3]. Hvis man bruker verdier tatt senere i forløpet, risikerer man dermed å klassifisere skaden feil.
Når mønsteret er fastslått, styrer det hvilken RUCAM-protokoll som brukes: hepatocellulær skade bruker en skala der aminotransferasenes forløp veier tyngre, mens kolestatisk skade bruker en skala der ALP og bilirubin er mer sentrale. Ved blandet mønster brukes et gjennomsnitt av de to skalaene [2].
Et hepatocellulært mønster (R ≥ 5) bør dessuten gi særlig årvåkenhet med hensyn til alvorlighetsgrad. Ifølge ACGs kliniske retningslinjer fra 2021 har hepatocellulær ikterus en dødelighet på opptil 10 %, og pasienter med progredierende ikterus, med eller uten koagulopati, bør henvises til spesialisthelsetjenesten for vurdering, inkludert eventuell utredning for levertransplantasjon [4].
Validering og ytelse
R-faktoren er ikke en prediksjonsmodell i tradisjonell forstand og har derfor ingen mål som c-statistikk eller kalibrering. Dens validitet ligger i at den gjenspeiler den underliggende patofysiologien: hepatocellulær skade dominerer ved parenkymatøs nedbrytning med høy frisetting av aminotransferaser, mens kolestatisk skade viser relativt høyere stigning i ALP.
I DILIN-studien av statinhepatotoksisitet ble R-faktoren brukt konsekvent til å kategorisere 21 av 22 tilfeller (ett tilfelle ble utelatt på grunn av akutt-på-kronisk leversvikt med liten enzymstigning) [3]. Fordelingen ble 12 hepatocellulære og 9 kolestatiske tilfeller, med to som først var blandede og senere skiftet mot kolestatisk mønster. Dette bekrefter at R-faktoren er nyttig i prospektive kohorter, men også at den er følsom for når i forløpet prøvene tas.
RUCAM-metoden i sin helhet, der R-faktoren er et tidlig trinn, ble testet for reproduserbarhet av et uavhengig team i den opprinnelige publikasjonen [1]. I den oppdaterte versjonen fra 2016 ble kriteriedefinisjonene presisert for å redusere interobservatørvariabilitet [2].
Begrensninger
R-faktoren gjelder bare for å beskrive det biokjemiske mønsteret ved akutt leverskade. Den fastslår ikke årsakssammenheng og skal aldri brukes alene for å avgjøre om et legemiddel er ansvarlig. For kausalitetsvurdering kreves et strukturert verktøy, først og fremst RUCAM, som tar hensyn til temporalitet, utelukkelse av alternative diagnoser, rechallenge-data og andre kriterier [1, 2].
Det finnes flere spesifikke fallgruver:
- Tidsavhengig forskyvning. Som beskrevet ovenfor kan mønsteret skifte i løpet av forløpet. Verdier tatt sent kan vise et annet mønster enn det som var rådende ved skadens debut. Bruk alltid det første prøveparet.
- Manglende eller ufullstendige prøver. Hvis bare ALAT eller bare ALP er forhøyet, kan kvotienten ikke beregnes meningsfullt. En isolert ALAT-stigning uten ALP-forhøyelse taler uformelt for et hepatocellulært mønster, men R-faktoren forutsetter begge verdiene.
- Allerede normaliserte verdier. Hvis pasienten kommer sent i forløpet med enzymer som allerede er fallende, kan R-faktoren være misvisende. I DILIN-studien ble ett tilfelle av akutt-på-kronisk leversvikt utelatt nettopp fordi enzymprofilen ikke kunne klassifiseres [3].
- Kronisk leverskade. R-faktoren er utformet for akutte skader. Ved kroniske eller intermitterende enzymstigninger er mønsteret ofte mindre tydelig og kvotienten mindre informativ.
- Laboratoriets ULN. Kvotienten er helt avhengig av at riktig øvre normalgrense brukes for både ALAT og ALP. Hvis laboratoriet har ulike referanseintervaller for menn og kvinner, eller hvis grensene er revidert, må de verdiene som gjaldt på prøvetakingstidspunktet brukes.
Kilder
- Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs, I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol. 1993;46(11):1323-1330. PMID: 8229110
- Danan G, Teschke R. Roussel Uclaf Causality Assessment Method for Drug-Induced Liver Injury: Present and Future. Front Pharmacol. 2019;10:853. PMID: 31417407
- Russo MW, Hoofnagle JH, Gu J, Fontana RJ, Barnhart H, Kleiner DE, Chalasani N, Bonkovsky HL. Spectrum of statin hepatotoxicity: experience of the Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology. 2014;60(2):679-686. PMID: 24700436
- Chalasani NP, Maddur H, Russo MW, Wong RJ, Reddy KR. ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Am J Gastroenterol. 2021;116(5):878-898. PMID: 33929376