PLASMIC-score for TTP

Klinisk bakgrunn

Trombotisk mikroangiopati (TMA) er en akutt tilstand der differensialdiagnosen mellom trombotisk trombocytopen purpura (TTP) og andre årsaker, først og fremst atypisk hemolytisk-uremisk syndrom (aHUS) og sekundær TMA ved kreft eller transplantasjon, er avgjørende for valg av behandling. TTP skyldes uttalt mangel på ADAMTS13 (aktivitet ≤10 %) og krever umiddelbar plasmaferese, mens andre former for TMA ikke responderer på denne behandlingen. ADAMTS13-analyse har ofte lang svartid, iblant flere dager, og kan mangle helt ved mindre sykehus. PLASMIC-skåren ble utviklet for raskt å anslå sannsynligheten for uttalt ADAMTS13-mangel og dermed veilede beslutningen om empirisk plasmaferese i påvente av enzymsvaret [1]. Retningslinjene fra ISTH i 2025 nevner PLASMIC som et av de kliniske verktøyene som kan brukes for å vurdere sannsynligheten for uttalt ADAMTS13-mangel før laboratoriesvaret foreligger [5].

Beregning av PLASMIC

PLASMIC er en skår med sju deler der hver komponent gir 0 eller 1 poeng:

$$\text{PLASMIC} = P_{\text{tromb}} + P_{\text{hemolyse}} + P_{\text{kreft}} + P_{\text{transpl}} + P_{\text{MCV}} + P_{\text{INR}} + P_{\text{kreat}}$$

der:

• $P_{\text{tromb}} = 1$ hvis trombocytter $< 30 \times 10^9\text{/L}$
• $P_{\text{hemolyse}} = 1$ hvis retikulocytter $> 2{,}5,$, ikke detekterbart haptoglobin, eller indirekte bilirubin $> 2$ mg/dL
• $P_{\text{kreft}} = 1$ hvis ingen aktiv kreftsykdom siste år
• $P_{\text{transpl}} = 1$ hvis ingen tidligere solid organ- eller stamcelletransplantasjon
• $P_{\text{MCV}} = 1$ hvis MCV $< 90$ fL
• $P_{\text{INR}} = 1$ hvis INR $< 1{,}5$
• $P_{\text{kreat}} = 1$ hvis kreatinin $< 2{,}0$ mg/dL

Skåren går altså fra 0 til 7, der høyere skår taler for høyere sannsynlighet for uttalt ADAMTS13-mangel. Hensikten med komponentene for kreft og transplantasjon er å utelukke pasienter der TMA sannsynligvis har en annen årsak, og komponentene for MCV, INR og kreatinin bidrar til å skille TTP fra differensialdiagnoser der disse parametrene er mer påvirket.

Grenseverdiene er oppgitt i konvensjonelle enheter fra originalstudien. Omregnet til SI-enheter svarer kreatinin 2,0 mg/dL til omtrent 177 µmol/L og indirekte bilirubin 2 mg/dL til omtrent 34 µmol/L; grenseverdiene i skåren er uendret, bare uttrykt i de enhetene norske laboratorier rapporterer.

Avledningskohorten besto av 214 fortløpende voksne pasienter med TMA og mistenkt TTP, samlet inn mellom januar 2004 og desember 2015 ved tre universitetssykehus i Boston i USA, innenfor rammen av Harvard TMA Research Collaborative [1]. Utfallsmålet var uttalt ADAMTS13-mangel definert som aktivitet ≤10 %. I avledningskohorten oppnådde modellen en c-statistikk på 0,96 (95 % KI 0,92-0,98) [1]. Skåren presterte bedre enn klinisk vurdering alene, med c-statistikk 0,96 mot 0,83 (p < 0,0001) og lavere Brier-skår (0,065 mot 0,111) [1].

Tolkning i praksis

PLASMIC-skåren deles inn i tre risikoband:

Den praktiske nytten ligger først og fremst i de to ytterbandene. I den eksterne valideringen fra University of Washington hadde ingen pasient med skår 0-4 uttalt ADAMTS13-mangel, og negativ prediktiv verdi (NPV) for lav-intermediær gruppe (0-5) var 98 % [2]. I den italienske valideringen gjaldt det samme mønsteret: ingen pasient i lavrisikogruppen hadde uttalt ADAMTS13-mangel [3]. Dette støtter at plasmaferese trygt kan unngås ved lav skår, noe som er viktig fordi plasmaferese er ressurskrevende og ikke uten risiko.

Ved høy skår (6-7) var positiv prediktiv verdi (PPV) 72 % i den amerikanske eksterne valideringen [2] og 60 % i den italienske [3]. Det betyr at en betydelig andel pasienter med høy skår likevel ikke har uttalt ADAMTS13-mangel. Empirisk plasmaferese er likevel berettiget ved høy skår, fordi konsekvensene av å ikke behandle en reell TTP er alvorlige og plasmaferese kan startes før ADAMTS13-svaret foreligger [2, 5].

Ved høy sannsynlighet for TTP omfatter behandlingen i dag som regel også immunsuppresjon, i praksis kortikosteroider og ofte rituksimab, og i mange sentre caplacizumab. Beslutningen PLASMIC-skåren støtter, er likevel bare den første: om plasmaferese skal startes empirisk mens enzymsvaret mangler. Blodprøven til ADAMTS13 bør tas før plasmaferese og før annen plasmabehandling startes.

Validering og ytelse

Flere uavhengige eksterne valideringer er gjennomført med samlet gode resultater, men ytelsen varierer med populasjonen.

Li og medarbeidere (2018), USA. 112 pasienter med mistenkt TMA ved University of Washington og Harborview Medical Center, 2007-2016 [2]. C-statistikk 0,94 (95 % KI 0,88-0,98). Ved dikotomisering i høy (6-7) mot lav-intermediær (0-5) var sensitiviteten 90 %, spesifisiteten 92 %, PPV 72 % og NPV 98 %. Kalibreringen var god (Hosmer-Lemeshow-test p = 0,79). Forekomsten av uttalt ADAMTS13-mangel var lavere enn i avledningskohorten (18 % mot 47 %), noe som forklarer den lavere PPV og den høyere NPV. I lav-intermediær gruppe var det ingen signifikant overlevelsesgevinst av plasmaferese, mens høygruppen hadde signifikant bedre overlevelse med plasmaferese (log-rank p < 0,01) [2].

Tufano og medarbeidere (2023), Italia. 52 pasienter ved universitetet i Napoli [3]. AUC 0,92 (95 % KI 0,82-1,0). Sensitivitet 92 %, spesifisitet 79 %. I høygruppen hadde 60 % uttalt ADAMTS13-mangel. Alle de seks pasientene med skår 7 hadde ADAMTS13 < 5 %. I den intermediære gruppen (skår 5) hadde 5,9 % uttalt mangel. I lavrisikogruppen var det ingen pasient med uttalt mangel [3].

Park og medarbeidere (2023), Sør-Korea. 145 pasienter ved Ulsan University Hospital, 2014-2022 [4]. AUC 0,820 for PLASMIC, som var høyere enn for FTMA-score (0,636) og Bentley-score (0,513). Sensitivitet 81,8 %, spesifisitet 82,2 %, PPV 66,7 %, NPV 91,2 %. Ytelsen var altså lavere enn i de vestlige valideringene, noe som kan gjenspeile forskjeller i pasientpopulasjon og etiologispekter. En modifisert PLASMIC med tillegg av LDH-kvotient mot øvre referansegrense økte spesifisiteten til 97 % og PPV til 92,3 %, men dette er ikke en del av originalinstrumentet [4].

Oppsummert har PLASMIC beholdt god diskriminasjon i eksterne kohorter, med c-statistikk mellom 0,82 og 0,94, men lavere enn 0,96 i avledningen. Kalibreringen er bekreftet i den største eksterne valideringen [2]. PPV faller når forekomsten av uttalt ADAMTS13-mangel er lavere, noe som er forventet ut fra Bayes' teorem og som er observert i kohorter med lavere forekomst [2].

Begrensninger

PLASMIC gjelder for voksne pasienter med TMA der TTP er en reell differensialdiagnose. Skåren er ikke konstruert for å diagnostisere TMA i seg selv, men for å skille dem med uttalt ADAMTS13-mangel fra dem uten blant pasienter som allerede har TMA.

Noen spesifikke begrensninger:

• Kreatinin og nyrepåvirkning. Kreatinin < 2,0 mg/dL gir poeng, siden uttalt nyrepåvirkning taler mot TTP og mer for aHUS. Men grensen er grov, og pasienter med tidlig TTP kan ha moderat forhøyet kreatinin, noe som kan gi en feilaktig lav skår.
• MCV < 90 fL. Lav MCV brukes som markør for fravær av makrocytose, som ville tale for vitamin B12-mangel eller legemiddelindusert TMA. Ved samtidig jernmangel kan MCV være lav av en annen årsak, noe som kan gi en feilaktig høy skår.
• Tidligere gitt plasma. Har pasienten fått ferskfrossen plasma før prøvetaking til ADAMTS13, kan enzymsvaret bli påvirket. I den eksterne valideringen fra Seattle tillot man plasma gitt på forhånd og senket terskelen for uttalt mangel til < 15 % i stedet for < 10 %, uten at diskriminasjonen ble nevneverdig påvirket [2].
• Kreft og transplantasjon. Disse komponentene utelukker pasienter med aktiv kreftsykdom eller tidligere transplantasjon, og det er riktig fordi disse pasientene oftere har sekundær TMA. Men skåren kan dermed ikke brukes meningsfullt for nettopp disse pasientene, siden de per definisjon får lav skår.
• Begrenset generaliserbarhet. Ytelsen varierer mellom populasjoner, med lavere AUC i den koreanske kohorten [4]. Lokal forekomst av TTP og etiologispekteret for TMA påvirker de prediktive verdiene.
• Erstatter ikke klinisk vurdering. PLASMIC er ment å brukes sammen med klinisk skjønn, ikke som eneste beslutningsgrunnlag. En pasient med lav skår, men sterk klinisk mistanke om TTP, bør likevel håndteres med forsiktighet [1, 2].

Kilder

1. Bendapudi PK m.fl. Derivation and external validation of the PLASMIC score for rapid assessment of adults with thrombotic microangiopathies: a cohort study. Lancet Haematol 2017. PMID: 28259520
2. Li A m.fl. External validation of the PLASMIC score: a clinical prediction tool for thrombotic thrombocytopenic purpura diagnosis and treatment. J Thromb Haemost 2018. PMID: 29064619
3. Tufano A m.fl. Validation of PLASMIC score in a cohort of patients with suspected thrombotic microangiopathy in an academic medical centre. Blood Transfus 2023. PMID: 35969133
4. Park SH m.fl. Performance validation of three scoring systems for the prediction of thrombotic microangiopathy due to severe ADAMTS13 deficiency and the response to therapeutic plasma exchange: first study in Korea. Ann Lab Med 2023. PMID: 37080750
5. Zheng XL m.fl. 2025 focused update of the 2020 ISTH guidelines for management of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2025. PMID: 40533296