PELD-score (pediatrisk terminal leversykdom, alder <12 år)

Klinisk bakgrunn

Beslutningen om prioritet for levertransplantasjon hos barn skiller seg grunnleggende fra den tilsvarende beslutningen hos voksne. Barn med terminal leversykdom har ikke bare et annet spekter av underliggende diagnoser, med gallegangsatresi og metabolske sykdommer i førersetet, men også en dødelighet på venteliste som påvirkes av faktorer som voksensystemet (MELD) ikke fanger opp: veksthemming og svært lav alder. PELD-skåren ble utviklet for å gi et objektivt og etterprøvbart mål på dødelighetsrisiko hos barn med kronisk leversykdom, og dermed begrunne en fordelingsrekkefølge som konkurrerer med voksnes MELD-baserte prioritet om de samme organene.

Beslutningen er vanskelig uten et standardisert instrument fordi klinisk vurdering av leversvikt hos barn er notorisk upålitelig: symptomer som slapphet og matvegring kan maskere dekompensasjon, og laboratorieverdier påvirkes av vekst og ernæring på måter som ikke har noen motstykke hos voksne.

Beregning av PELD

PELD beregnes etter følgende formel:

$$\text{PELD} = 10 \times [0{,}480 \times \ln(\text{bilirubin}) + 1{,}857 \times \ln(\text{INR}) - 0{,}687 \times \ln(\text{albumin}) + 0{,}436 \times (\text{alder}<1) + 0{,}667 \times (\text{veksthemming})]$$

der bilirubin oppgis i mg/dL, INR er standardisert koagulasjonsmåling, albumin oppgis i g/dL, variabelen alder <1 år ved oppføring på venteliste er binær (1 hvis barnet er yngre enn 1 år, ellers 0), og veksthemming (<2 standardavvik) er binær (1 hvis lengde- eller vekt-z-skår er lavere enn minus 2, ellers 0). Laboratorieverdier under 1,0 rundes opp til 1,0 før logaritmering, i samsvar med den opprinnelige fordelingspolicyen.

Utviklingskohorten besto av barn med kronisk leversykdom som var oppført på venteliste for sin første levertransplantasjon innenfor Studies of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT), et konsortium av 29 amerikanske og kanadiske transplantasjonssentre. To utfall ble analysert: død (n = 884) og død eller overflytting til intensivavdeling (n = 779). Av 17 variabler som opprinnelig ble prøvd, ble seks prediktorer identifisert; estimert glomerulær filtrasjonshastighet ble utelatt i den multivariate analysen, og de fem variablene som inngår i formelen sto igjen. Den mest inkluderende modellen, PELD 3, oppnådde en AUC ROC på 0,92 for død og 0,82 for død eller intensivbehandling etter 3 måneder [1].

Tolkning i praksis

PELD er et kontinuerlig mål på dødelighetsrisiko på ventelisten, og høyere skår innebærer høyere prioritet ved organfordeling. Skåren skal ikke tolkes som en diagnostisk merkelapp, men som en rangering: et barn med PELD 25 har høyere prioritet enn et barn med PELD 15, og begge har høyere prioritet enn et barn med PELD 5.

I praksis har systemet en innebygd sikkerhetsventil i form av unntakspoeng (exception points). Når PELD-skåren vurderes å gjenspeile pasientens risiko utilstrekkelig, for eksempel ved metabolsk sykdom der leversvikt ikke korrelerer med bilirubin eller INR, kan transplantasjonssentre søke fordelingsmyndigheten om unntakspoeng. Denne mekanismen er ikke en svakhet ved systemet i klinisk forstand, men en nødvendig ventil for diagnoser der laboratorieparametrene i PELD ikke fanger sykdommens alvorlighetsgrad. Etter innføringen av PELD/MELD-basert fordeling økte andelen barn som fikk donorlever, og andelen barn som døde på ventelisten, gikk ned [2].

En viktig klinisk konsekvens av hvordan PELD er utformet, er at skåren er dynamisk. Barn som vokser og hvis leversykdom progredierer, kan passere terskler både for laboratorieverdier og alder, og PELD bør derfor beregnes på nytt ved hver kliniske kontakt.

Validering og ytelse

I en ekstern validering basert på UNOS-data fra 4298 pasienter yngre enn 18 år, oppført på venteliste mellom 2002 og 2014, beholdt PELD god diskriminering med en c-statistikk på 0,84 (95 % konfidensintervall 0,82 til 0,86) for 90-dagers ventelistedødelighet i hele kohorten, og 0,81 (95 % KI 0,79 til 0,83) i en redusert kohort der pasienter med unntakspoeng eller levende donor var ekskludert [3]. Dette er lavere enn AUC på 0,92 i utviklingskohorten, noe som delvis gjenspeiler at valideringskohorten er større, mer heterogen og omfatter en bredere aldersspredning.

Kalibreringen var derimot mangelfull. PELD-skåren undervurderte den faktiske 90-dagersdødeligheten med opptil 17 prosentpoeng i enkelte skårintervaller [3]. Rangeringen av risiko blant barna var bevart, men det absolutte dødelighetsestimatet var systematisk for lavt. Dette innebærer at PELD fungerer som en rangeringsmodell, men ikke som en kalibrator av absolutt risiko, og at direkte sammenligninger mellom barns PELD og voksnes MELD ved organfordeling kan komme barn dårligere ut.

En tidlig enkeltsenteranalyse fra Mount Sinai bekreftet dette klinisk: av 23 pasienter hvis ventetid ble bestemt av PELD, trengte 17 unntakspoeng og 4 akutt status 1-oppføring for å få organ i tide. Bare 2 av 23 ble transplantert med sin faktiske PELD-skår [4].

Flere studier har vist at PELD ikke fanger opp risikofaktorer som er viktige for barns dødelighet på ventelisten. Serumnatrium og ascites er uavhengige prediktorer for 90-dagersdødelighet hos barn med kronisk leversvikt, men inngår ikke i PELD [5]. Nyrefunksjon, målt som eGFR og dialysebehov, er på samme måte en sterk uavhengig prediktor som PELD ikke tar hensyn til [6]. En multivariabel modell som inkluderte PELD, eGFR, dialyse og natrium, viste bedre ytelse og overlegen kalibrering sammenlignet med PELD alene [6]. En foreslått oppdatert modell, PELD-Na-Cr, som inkorporerer natrium og kreatinin, oppnådde en kryssvalidert AUC ROC på 0,854 mot 0,799 for original-PELD i en kohort på 5111 barn [7].

Begrensninger

PELD gjelder for barn med kronisk leversykdom som er oppført på venteliste for sin første transplantasjon. Skåren er ikke validert ved akutt leversvikt, retransplantasjon, levertumorer eller kombinert lever-nyretransplantasjon. Ved akutt leversvikt brukes status 1-prioritet uavhengig av PELD.

Systematisk undervurdering av dødelighet er den mest framtredende begrensningen. Fordi PELD ikke inkluderer natrium, nyrefunksjon eller ascites, går den glipp av risikofaktorer som i voksenkontekst dokumentert forbedrer prediksjonen (MELD-Na). Dette har ført til en utbredt avhengighet av unntakspoeng, som i praksis omgår systemet i stedet for å forbedre det.

Veksthemming som variabel er avhengig av pålitelige vekstdata, noe som kan være problematisk hos barn med alvorlig underernæring eller prematuritet. Z-skår for lengde eller vekt kan også påvirkes av underliggende genetisk eller metabolsk sykdom uavhengig av hvor alvorlig leversvikten er.

En vanlig feil er å bruke PELD til å avgjøre om transplantasjon er indisert. PELD er et fordelingsinstrument, ikke et beslutningsstøtteverktøy for transplantasjonsindikasjon. Indikasjonen stilles klinisk ut fra sykdommens art og prognose, og PELD avgjør deretter prioritetsrekkefølgen blant dem som allerede står på venteliste.

Kilder

1. McDiarmid SV m.fl. Development of a pediatric end-stage liver disease score to predict poor outcome in children awaiting liver transplantation. Transplantation 2002. PMID: 12151728
2. McDiarmid SV m.fl. Selection of pediatric candidates under the PELD system. Liver Transplantation 2004. PMID: 15384170
3. Chang CH m.fl. Accuracy of the Pediatric End-stage Liver Disease Score in Estimating Pretransplant Mortality Among Pediatric Liver Transplant Candidates. JAMA Pediatrics 2018. PMID: 30242345
4. Shneider BL m.fl. Critical analysis of the pediatric end-stage liver disease scoring system: a single center experience. Liver Transplantation 2005. PMID: 15973720
5. Pugliese R m.fl. Ascites and serum sodium are markers of increased waiting list mortality in children with chronic liver failure. Hepatology 2014. PMID: 24122953
6. Thalji L m.fl. Renal Function Parameters and Serum Sodium Enhance Prediction of Wait-List Outcomes in Pediatric Liver Transplantation. Hepatology 2021. PMID: 32485002
7. Hsu E m.fl. Improving the predictive ability of the pediatric end-stage liver disease score for young children awaiting liver transplant. American Journal of Transplantation 2021. PMID: 32306489