Indikasjoner for Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir)

Klinisk bakgrunn

Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) er et peroralt antiviralt legemiddel til behandling av mild til moderat covid-19 hos ikke-innlagte pasienter med økt risiko for progresjon til alvorlig sykdom. Beslutningen om å forskrive det utenfor sykehus krever at åtte kvalifiseringskriterier er oppfylt samtidig, og marginene er smale: behandlingen skal settes inn innen fem døgn fra symptomdebut, pasienten skal ha en risikofaktor for progresjon, men ikke være så syk at sykehusinnleggelse er nødvendig, og ritonavirs kraftige hemming av CYP3A4 utelukker en rekke vanlige samtidige legemidler. Sjekklistens oppgave er å sikre at ingen av disse forutsetningene overses.

Beregning av indikasjoner for Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir)

Instrumentet er en sjekkliste med OG-logikk: alle åtte kriterier må være oppfylt for at behandling skal være indisert. Hvert kriterium er binært (Ja = 1, Nei = 0), og indikasjon foreligger bare dersom produktet av alle kriteriene er 1:

$$\text{Indikasjon} = x_1 \cdot x_2 \cdot x_3 \cdot x_4 \cdot x_5 \cdot x_6 \cdot x_7 \cdot x_8, \quad x_i \in {0, 1}$$

der $x_1$ = bekreftet SARS-CoV-2-infeksjon, $x_2$ = mild-moderat sykdom (ikke innlagt for alvorlig/kritisk covid-19), $x_3$ = symptomdebut innen de siste 5 dagene, $x_4$ = alder $\geq 12$ år og vekt $\geq 40$ kg, $x_5$ = minst én risikofaktor for progresjon til alvorlig covid-19, $x_6$ = eGFR $\geq 30$ mL/min, $x_7$ = ingen alvorlig leverpåvirkning (ikke Child-Pugh C) og $x_8$ = ingen kontraindiserte legemiddelinteraksjoner.

Utledningen hviler på EPIC-HR-studien, en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase 2-3-studie som rekrutterte 2246 uvaksinerte, ikke-innlagte voksne med bekreftet covid-19 og minst én risikofaktor for progresjon [1]. Rekrutteringen skjedde fra juli til desember 2021, mens deltavarianten dominerte. Pasientene var ≥18 år og hadde symptomdebut høyst fem døgn før randomisering. Det primære effektmålet var covid-19-relatert sykehusinnleggelse eller død av alle årsaker innen dag 28.

Risikofaktorene som EPIC-HR inkluderte var overvekt eller fedme (BMI ≥25), røyking, hypertensjon, diabetes, kardiovaskulær sykdom og kronisk lungesykdom, blant andre; 61 % av pasientene hadde to eller flere risikofaktorer [1]. Regulatoriske indikasjoner (FDA, EMA) er senere utvidet til å omfatte ytterligere tilstander, blant annet nedsatt immunforsvar, kronisk nyresykdom og graviditet, men det er den enkelte kliniker som avgjør om pasienten har en godkjent risikofaktor ut fra gjeldende preparatomtale.

Tolkning i praksis

Siden alle kriterier må være oppfylt, er utfallet binært: indikasjon foreligger eller foreligger ikke. Kalkulatoren peker ut hvilke kriterier som ikke er oppfylt.

Validering og ytelse

I EPIC-HR var den relative risikoreduksjonen for covid-19-relatert innleggelse eller død 89 % når behandlingen ble startet innen tre døgn fra symptomdebut (0,77 % mot 7,01 %; absolutt risikoreduksjon 6,32 prosentpoeng) [1]. I den endelige analysen, som omfattet pasienter behandlet innen tre døgn, var reduksjonen 89 % (0,72 % mot 6,53 %). Alle 13 dødsfall i studien inntraff i placebogruppen [1].

Støtten for å behandle vaksinerte pasienter eller pasienter med standardrisiko er svakere. EPIC-SR-studien randomiserte 1296 pasienter som enten var fullvaksinerte med minst én risikofaktor eller uvaksinerte uten risikofaktor [2]. Tid til vedvarende symptomlindring skilte seg ikke mellom gruppene (12 mot 13 dager; P = 0,60), og forskjellen i innleggelse eller død var ikke statistisk signifikant (0,8 % mot 1,6 %; forskjell −0,8 prosentpoeng, 95 % KI −2,0 til 0,4) [2]. Studien ble avbrutt tidlig på grunn av lav hendelsesforekomst, og resultatene må tolkes med forsiktighet.

Real-world-data bekrefter likevel nytte også i omikronperioden. En systematisk oversikt over 18 observasjonsstudier med til sammen 343 197 pasienter fant at nirmatrelvir/ritonavir reduserte risikoen for innleggelse med 21 til 92 % ved inntil 30 dagers oppfølging, uavhengig av vaksinasjonsstatus, alder eller underliggende tilstander [3]. I en retrospektiv kohortstudie fra Colorado under omikron BA.4/BA.5-bølgen, der over 78 % av pasientene var vaksinert, var det justerte oddsforholdet for innleggelse uansett årsak innen 28 dager 0,45 (95 % KI 0,33 til 0,62) sammenlignet med ubehandlede [4].

Reboundfenomenet, det vil si tilbakekomst av virus-RNA eller symptomer etter avsluttet behandling, har vakt oppmerksomhet, men viser seg ikke å være spesifikt for nirmatrelvir/ritonavir. En samlet analyse av EPIC-HR og EPIC-SR fant virologisk rebound hos 6,4 til 8,4 % av behandlede pasienter og 5,9 til 6,5 % av placebopasientene, uten sammenheng med innleggelse eller død [5].

Begrensninger

Sjekklisten gjelder bare for mild til moderat covid-19 utenfor sykehus. Ved alvorlig eller kritisk sykdom med hypoksi, pneumoni eller sepsis finnes det ingen evidens for nirmatrelvir/ritonavir, og instrumentet skal ikke brukes til å begrunne fortsatt behandling utenfor sykehus av en pasient som bør innlegges.

Tidsvinduet på fem døgn er absolutt. Studiedataene dekker ikke behandling startet senere enn dag 5 etter symptomdebut, og forsinkelse innebærer raskt avtagende effekt [1].

Legemiddelinteraksjoner er det vanligste praktiske problemet. Ritonavir er en potent hemmer av CYP3A4 og P-glykoprotein. Vanlige kontraindiserte eller dosekritiske legemidler omfatter enkelte statiner (simvastatin, lovastatin), klozapin, enkelte sedativer (midazolam, triazolam), enkelte kalsiumantagonister og immunsuppressive legemidler som takrolimus og ciklosporin. Alle samtidige legemidler må gjennomgås før forskrivning. En pasient hvis nåværende legemiddelliste ikke kan pauses eller justeres, oppfyller ikke kriterium $x_8$ og har ingen indikasjon.

Nyrefunksjonen styrer doseringen. Ved eGFR 30 til og med 59 kreves dosereduksjon av nirmatrelvir til 150 mg; ved eGFR under 30 er legemidlet kontraindisert. Ved alvorlig leverpåvirkning (Child-Pugh C) er det likeledes kontraindisert.

EPIC-HR rekrutterte uvaksinerte pasienter under deltavarianten [1]. Selv om real-world-data støtter nytte i vaksinerte populasjoner under omikron [3, 4], er den absolutte risikoreduksjonen mindre når bakgrunnsrisikoen er lavere, og nytten per behandlet pasient må veies mot interaksjonsrisikoen i hvert enkelt tilfelle.

Kilder

1. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, m.fl. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19 (EPIC-HR). N Engl J Med 2022;386(15):1397-1408. PMID: 35172054
2. Hammond J, Fountaine RJ, Yunis C, m.fl. Nirmatrelvir for Vaccinated or Unvaccinated Adult Outpatients with Covid-19 (EPIC-SR). N Engl J Med 2024;390(13):1186-1195. PMID: 38598573
3. Cha-Silva AS, Gavaghan MB, Bergroth T, m.fl. Effectiveness of Nirmatrelvir-Ritonavir for the Prevention of COVID-19-Related Hospitalization and Mortality: A Systematic Literature Review. Am J Ther 2024;31(3):e246-e257. PMID: 38691664
4. Wong CKH, Lau KTK, Leung GM. Real-world effectiveness of nirmatrelvir-ritonavir against BA.4 and BA.5 omicron SARS-CoV-2 variants. Lancet Infect Dis 2023;23(6):639-640. PMID: 36780911
5. Harrington PR, Cong J, Troy SB, m.fl. Evaluation of SARS-CoV-2 RNA Rebound After Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment in Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2023;72(51):1365-1370. PMID: 38127674