PFO-Associated Stroke Causal Likelihood (PASCAL) klassifikasjonssystem

Klinisk bakgrunn

Persisterende foramen ovale (PFO) forekommer hos om lag en fjerdedel av befolkningen og er oftest et asymptomatisk funn. Hos yngre voksne med kryptogent hjerneslag er forekomsten høyere, men at det finnes en PFO, betyr ikke at den forårsaket slaget. Beslutningen om perkutan lukking er derfor vanskelig: inngrepet reduserer risikoen for residivslag i gjennomsnitt, men medfører økt risiko for atrieflimmer og prosedyrerelaterte komplikasjoner, og nytten varierer sterkt mellom pasienter. Klassifikasjonssystemet PFO-Associated Stroke Causal Likelihood (PASCAL) ble utarbeidet for å strukturere denne beslutningen ved å kombinere pasientens risikofaktorprofil med morfologiske egenskaper ved PFO-en selv. Formålet er ikke å fastslå årsakssammenheng med sikkerhet, men å identifisere de pasientene der sannsynligheten for en slik sammenheng er høy nok til at lukking sannsynligvis gir nettonytte.

Beregning av PASCAL

PASCAL bygger på to komponenter: RoPE-skåren (Risk of Paradoxical Embolism) og forekomst av høyrisikofunn ved PFO.

RoPE-skår (0 til 10 poeng) beregnes slik:

$$\text{RoPE} = \text{alderspoeng} + (1 \text{ hvis ingen hypertensjon}) + (1 \text{ hvis ingen diabetes}) + (1 \text{ hvis ingen tidligere hjerneslag/TIA}) + (1 \text{ hvis ikke-røyker}) + (1 \text{ hvis kortikalt infarkt})$$

der alderspoengene gis slik:

En RoPE-skår på $\geq 7$ defineres som høy. Logikken er invertert sammenlignet med de fleste risikoskårer: en høy skår betyr færre konkurrerende risikofaktorer for hjerneslag og dermed høyere sannsynlighet for at en samtidig PFO er årsaksgivende snarere enn et tilfeldig funn. RoPE-skåren ble utledet av Kent og medarbeidere i 2013 fra RoPE-databasen, altså flere år før PASCAL, og den var opprinnelig laget for å anslå sannsynligheten for at en påvist PFO var slagårsaken.

Høyrisikofunn ved PFO defineres som stor høyre-til-venstre-shunt (minst 20 mikrobobler ved TEE eller TCD) og/eller atrieseptumaneurysme med minst 10 mm ekskursjon.

Shuntvurderingen forutsetter en adekvat utført Valsalva-manøver i forbindelse med bobleundersøkelsen. En utilstrekkelig Valsalva undervurderer shuntstørrelsen og kan dermed flytte en pasient feilaktig ut av høyrisikogruppen.

PASCAL-klassifisering setter så disse to sammen:

Utledningsgrunnlaget er en samlet analyse av individuelle pasientdata fra samtlige seks randomiserte studier av PFO-lukking etter hjerneslag, gjennomført mellom 2000 og 2017 innen SCOPE-konsortiet. Totalt ble 3740 pasienter inkludert, 18 til 60 år, med PFO og ellers kryptogent hjerneslag. Gjennomsnittsalderen var 45 år (SD 10) og 55 prosent var menn [1]. Det modellerte utfallet var residiv av ischemisk hjerneslag gjennom en median oppfølging på 57 måneder, med 121 hendelser totalt [1].

Tolkning i praksis

PASCAL-klassifiseringen oversettes direkte til en handlingsregel for hvem som bør vurderes for lukking, og hvem man bør avstå fra å lukke hos:

Den kliniske nytten av PASCAL ligger i at systemet skiller de fire av fem pasientene som har nettonytte av lukking (kategoriene sannsynlig og mulig), fra den femte pasienten som i stedet risikerer nettoskade (kategorien usannsynlig) [2]. I den samlede kohorten ble 37 prosent klassifisert som sannsynlig, 48 prosent som mulig og 15 prosent som usannsynlig [2].

Validering og ytelse

PASCAL er ikke validert i en uavhengig ekstern kohort utenfor SCOPE-konsortiet. Sekundæranalysen av samme data, publisert i 2026 av Saver og medarbeidere, bekrefter likevel at klassifikasjonssystemet kan skille nettonytte fra nettoskade når både hjerneslag og atrieflimmer vektes inn [2]. Interaksjonseffekten mellom PASCAL-kategori og behandlingsarm var statistisk signifikant (P = 0,003) [1].

RoPE-skåren i seg selv, som utgjør halvparten av PASCAL, er validert eksternt. I en studie av 455 pasienter med embolic stroke of undetermined source (ESUS) fra tre prospektive slagregistre oppnådde RoPE-skåren en AUC på 0,75 for å predikere forekomst av PFO [3]. Studien fant også at pasienter med lav RoPE-skår og PFO hadde høyere insidens av nyoppstått atrieflimmer gjennom oppfølgingen, noe som støtter antakelsen om at lav skår markerer konkurrerende årsaker til hjerneslag snarere enn PFO-mediert paradoksal embolisering [3].

En viktig observasjon fra den samlede analysen er at den absolutte risikoreduksjonen ved to år var omtrent like stor i kategoriene sannsynlig og mulig (begge 2,1 prosentpoeng), til tross for at den relative risikoreduksjonen var mye større i kategorien sannsynlig [1]. Dette skyldes at bakgrunnsrisikoen for residivslag var høyere i kategorien mulig, der pasientene er eldre og har flere vaskulære risikofaktorer.

Begrensninger

PASCAL er utviklet og testet bare på pasienter mellom 18 og 60 år med kryptogent hjerneslag og PFO. For pasienter utenfor dette aldersintervallet mangler evidens, og retningslinjene fra ESO i 2024 slår uttrykkelig fast at det ikke finnes tilstrekkelig grunnlag for en evidensbasert anbefaling om PFO-lukking hos pasienter over 60 år eller under 18 år [4].

Systemet forutsetter at slagutredningen er fullstendig og at andre årsaker er utelukket. En RoPE-skår på 7 eller høyere indikerer bare at konkurrerende risikofaktorer mangler, ikke at en årsakssammenheng er bevist. En ung pasient uten risikofaktorer kan ha hatt hjerneslag av annen årsak, for eksempel genetisk trombofili, vaskulitt eller ukjent atriearytmi.

PASCAL bygger på en dikotomisering av RoPE ved 7 poeng og av høyrisikofunn som ja eller nei. Det finnes ingen justering for graden av shuntstørrelse utover grensen på 20 mikrobobler, og ikke noe rom for å vekte inn andre morfologiske trekk ved PFO-en. I tillegg er PASCAL så langt ikke testet i en prospektiv studie der klassifiseringen brukes til å fatte behandlingsbeslutninger, bare i retrospektiv analyse av allerede gjennomførte randomiserte studier.

En spesifikk fallgruve er at pasienter i kategorien usannsynlig har en betydelig risiko for prosedyreindusert atrieflimmer (4,6 prosentpoeng over fem år) uten tilsvarende beskyttelse mot hjerneslag [2]. Å lukke en PFO i denne gruppen kan altså gjøre pasienten dårligere, ikke bedre.

Retningslinjer og praksis

De europeiske slagretningslinjene (ESO) fra 2024 anbefaler PASCAL som et verktøy for å selektere pasienter til PFO-lukking, og angir høy evidenskvalitet for lukking hos utvalgte pasienter mellom 18 og 60 år der PASCAL ikke klassifiserer sammenhengen som usannsynlig [4]. Retningslinjene anbefaler mot lukking hos pasienter i kategorien usannsynlig, om enn med lav evidensgrad [4]. PFO-lukking er en sentralisert prosedyre som utføres ved et begrenset antall sentre etter tverrfaglig vurdering, og praksis følger i hovedsak disse retningslinjene.

Kilder

1. Kent DM, Saver JL, Kasner SE, m.fl. Heterogeneity of Treatment Effects in an Analysis of Pooled Individual Patient Data From Randomized Trials of Device Closure of Patent Foramen Ovale After Stroke. JAMA 2021. PMID: 34905030
2. Saver JL, Kent DM, Kasner SE, m.fl. Patent Foramen Ovale Closure in Stroke and the PASCAL Classification System. JAMA Neurology 2026. PMID: 41587059
3. Strambo D, Sirimarco G, Nannoni S, m.fl. Embolic Stroke of Undetermined Source and Patent Foramen Ovale: Risk of Paradoxical Embolism Score Validation and Atrial Fibrillation Prediction. Stroke 2021. PMID: 33784832
4. Caso V, Turc G, Abdul-Rahim AH, m.fl. European Stroke Organisation (ESO) Guidelines on the diagnosis and management of patent foramen ovale (PFO) after stroke. European Stroke Journal 2024. PMID: 38752755