Klinisk bakgrunn
Oral mukositt er en av de vanligste og mest behandlingskrevende bivirkningene ved cytostatikabehandling, strålebehandling mot hode-halsregionen og hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Alvorlighetsgraden spenner fra asymptomatisk erytem til livstruende ulcerasjon med manglende evne til å spise og risiko for luftveiskomplikasjoner. Behandlingsbeslutninger som smertelindring, intravenøs væsketilførsel, ernæringsstrategi og eventuelt avbrudd i kreftbehandlingen styres av hvor alvorlig mukositten er, og da kreves en strukturert og reproduserbar gradering.
NCI-CTC ble utviklet av US National Cancer Institute som et standardisert system for gradering av bivirkninger i onkologiske kliniske studier. Hensikten var å gjøre det mulig å sammenligne toksisitet mellom studier og behandlingsregimer. For oral mukositt brukte versjonene v2 og v3 en enhetlig skala der slimhinnens kliniske utseende og pasientens funksjonelle påvirkning ble slått sammen til én felles grad på en femgradig skala (0 til 4). Denne enhetlige skalaen er den kalkulatoren gjengir.
Beregning av NCI-CTC for mukositt
NCI-CTC for mukositt er ikke en matematisk formel, men en direkte klinisk gradering basert på fire dimensjoner: slimhinnens utseende (erytem, ødem, ulcerasjon), smerte, evne til å spise og svelge, samt behov for medisinsk støtte i form av intravenøs væske, enteral eller parenteral ernæring, eller luftveisbeskyttelse. Graden settes ved å velge den høyeste graden hvis beskrivelse samsvarer med pasientens tilstand:
| Grad | Klinisk/funksjonelt funn |
|---|---|
| 0 | Ingen mukositt |
| 1 | Smertefrie sår, erytem eller lett ømhet uten lesjoner |
| 2 | Smertefullt erytem, ødem eller sår, men kan spise/svelge |
| 3 | Smertefullt erytem, ødem eller sår som krever intravenøs væsketilførsel |
| 4 | Alvorlig ulcerasjon som krever parenteral/enteral ernæring eller profylaktisk intubasjon |
I motsetning til risikoprediksjonsinstrumenter er NCI-CTC ikke utledet fra en spesifikk pasientkohort med statistisk modellering. Det er en konsensusbasert gradering utarbeidet av en ekspertkomité ved NCI, gradvis revidert gjennom versjonene v1 (1983), v2 (1999) og v3 (2006). Den enhetlige mukosittskalaen i v2/v3 bygger på en sammenslåing av objektive funn (slimhinnens utseende) og funksjonelle konsekvenser (smerte, inntak, behov for støtte), noe som gjenspeiler den kliniske virkeligheten der disse dimensjonene ofte følges ad, men ikke alltid gjør det.
Tolkning i praksis
Graderingen er ment å speile både slimhinnens tilstand og den kliniske konsekvensen, og hver grad tilsvarer et konkret handlingsnivå:
| Grad | Klinisk betydning | Tiltak |
|---|---|---|
| 0 | Ingen mukositt | Profylaktiske tiltak etter behandlingsprotokoll; fortsatt rutinemessig munnstell |
| 1 | Lett slimhinneforandring, ingen funksjonell påvirkning | Lokale lindrende midler, økt munnstell, oppmerksomhet på progresjon |
| 2 | Smertefull mukositt, men pasienten kan spise og svelge | Systemisk smertelindring (helst peroralt), lokalbehandling, ernæringsstøtte peroralt ved behov |
| 3 | Smertefull mukositt som krever intravenøs væsketilførsel | Intravenøs væskebehandling, sterke analgetika, vurder enteral ernæring hvis peroralt inntak er utilstrekkelig |
| 4 | Alvorlig ulcerasjon med behov for parenteral/enteral ernæring eller luftveisbeskyttelse | Intensivbehandling eller tilsvarende, parenteral ernæring, profylaktisk intubasjon ved trussel mot luftveiene, vurder avbrudd eller pause i kreftbehandlingen |
Grensen mellom grad 2 og 3 er den klinisk viktigste: den markerer overgangen fra en pasient som klarer peroralt inntak til en som trenger intravenøs støtte. Denne terskelen brukes ofte som effektmål i kliniske studier av mukosittprofylakse og mukosittbehandling, fordi grad 3 og 4 representerer den alvorlighetsgraden som påvirker både behandlingsresultat og pasientens sikkerhet.
Validering og ytelse
Siden NCI-CTC er en konsensusbasert og ikke statistisk utledet skala, finnes det ikke den typen utledningskohort og c-statistikk som gjelder for risikoprediksjonsmodeller. Spørsmålet om ytelse dreier seg i stedet om reproduserbarhet og samsvar med andre graderingssystemer.
Hickman mfl. gjennomførte en prospektiv sammenligning av CTCAE v3 og v4 hos 73 pasienter med kreft i munnhule eller orofarynx som fikk strålebehandling med eller uten samtidig systemisk behandling [1]. Til sammen ble 555 målinger samlet inn. I 59 prosent av målingene ga v3 og v4 samme grad, men i 41 prosent forelå det avvik. Forskjellene var særlig uttalte hos pasienter som ble behandlet med cetuksimab (65 prosent avvik), der v3 oftere ga høyere grad enn v4. Dette gjenspeiler at v3 graderer ut fra slimhinnens utseende (konfluerende mukositt = grad 3), mens v4 graderer ut fra symptomer (smerte som krever sterke analgetika = grad 3). En pasient kan altså ha konfluerende mukositt og likevel tolerere peroralt inntak, noe som gir grad 3 etter v3, men bare grad 2 etter v4.
Villa mfl. sammenlignet tre vanlige skalaer (WHO, RTOG og CTCAE v4.0) hos 200 pasienter med orofaryngeal kreft eller kreft i munnhulen som fikk kjemostrålebehandling i en dobbeltblindet randomisert studie [2]. Samsvaret mellom skalaene var moderat for lett til moderat mukositt, men for alvorlig mukositt (tilsvarende grad 3 og 4) var samsvaret svært høyt mellom CTCAE og RTOG. Avviket var størst ved grad 4, der WHO-skalaen og CTCAE skilte seg fra hverandre i en betydelig andel av tilfellene. Dette indikerer at skalaene er utskiftbare når det gjelder å identifisere alvorlig mukositt som effektmål, men ikke når det gjelder å beskrive det fulle kliniske spekteret.
Et viktig poeng fra Hickman-studien er at historiske radiobiologiske modeller for sammenhengen mellom biologisk effektiv dose og forekomst av grad 3 mukositt har vært basert på utseendebaserte skalaer som v3 [1]. Det er ikke vist at den samme sammenhengen gjelder når mukositt graderes med symptombaserte skalaer som v4. Dette har betydning for tolkningen av eldre studier og for utformingen av nye.
Begrensninger
Den enhetlige NCI-CTC-skalaen for oral mukositt har en innebygd svakhet: den blander objektive funn (slimhinnens utseende) med funksjonelle konsekvenser (smerte, inntak, behov for støtte) i én og samme skår. Når disse dimensjonene følges ad, fungerer skalaen godt, men når de går hver sin vei, noe som ikke er uvanlig, blir graderingen avhengig av hvilken dimensjon den som vurderer prioriterer. Hickman mfl. viste at dette er et reelt problem: hos pasienter med cetuksimab var slimhinnen ofte verre enn pasientens symptomer tilsa, og i fasen etter strålebehandling bedret slimhinnen seg raskere enn smertene [1].
Fra og med CTCAE v4 (2009) ble oral mukositt delt i to separate skalaer: en klinisk (basert på slimhinnens utseende) og en funksjonell (basert på symptomer og inntak). I v5 (2017) ble denne inndelingen beholdt. Kalkulatoren speiler den tidligere enhetlige skalaen, og brukeren bør være klar over at moderne studier og publiserte data kan bruke de separate v4/v5-skalaene, noe som gjør direkte sammenligninger med den enhetlige skalaen problematiske.
Skalaen er ikke validert spesifikt for pasienter som får hematopoetisk stamcelletransplantasjon, der mukosittens alvorlighetsgrad og kliniske konsekvenser kan skille seg fra dem ved strålebehandling mot hode-halsregionen. Interobservatørvariabilitet er ikke systematisk studert for den enhetlige skalaen, men Hickman mfl. fant ingen signifikant forskjell mellom tre vurderere [1], noe som tyder på at variabiliteten mellom vurderere er mindre enn variabiliteten mellom skalaversjonene.
Til slutt er skalaen ment for behandlingsrelatert mukositt og skal ikke brukes til å gradere mukositt av andre årsaker, for eksempel infeksiøs stomatitt eller graft-versus-host-sykdom, der det kliniske mønsteret og håndteringen er forskjellig.
Ved dokumentasjon i journal og i studier bør skalaversjonen oppgis (CTC v2/v3 eller CTCAE v4/v5), slik at graderinger fra ulike tidspunkter og kilder kan sammenlignes riktig.
Kilder
- Hickman M, Meade SJ, Fong C, Sanghera P, Good J, Hartley A. A prospective comparison of common toxicity criteria adverse events Version 3 and 4 in assessing oral mucositis for oral and oropharyngeal carcinoma. Technical Innovations & Patient Support in Radiation Oncology 2017. PMID: 32095539
- Villa A, Vollemans M, De Moraes A, Sonis S. Concordance of the WHO, RTOG, and CTCAE v4.0 grading scales for the evaluation of oral mucositis associated with chemoradiation therapy for the treatment of oral and oropharyngeal cancers. Supportive Care in Cancer 2021. PMID: 33788003