🇸🇪 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) for mukositt

Klinisk bakgrund

Oral mukosit är en av de vanligaste och mest handläggningskrävande biverkningarna vid cytostatikabehandling, strålbehandling mot huvud-halsregionen och hematopoetisk stamcellstransplantation. Svårighetsgraden spänner från asymtomatiskt erytem till livshotande ulceration med oförmåga att äta och risk för luftvägskomplikationer. Behandlingsbeslut som smärtlindring, intravenös vätsketillförsel, nutritionsstrategi och eventuellt avbrytande av onkologisk behandling styrs av hur svår mukositen är, och då krävs en strukturerad och reproducerbar gradering.

NCI-CTC togs fram av US National Cancer Institute som ett standardiserat system för att gradera biverkningar i onkologiska kliniska prövningar. Syftet var att möjliggöra jämförelser av toxicitet mellan studier och behandlingsregimer. För oral mukosit användes i versionerna v2 och v3 en enhetlig skala där slemhinnans kliniska utseende och patientens funktionella påverkan slogs ihop till en gemensam grad på en femgradig skala (0 till 4). Denna enhetliga skala är den som kalkylatorn återger.

Beräkning av NCI-CTC för mukosit

NCI-CTC för mukosit är inte en matematisk formel utan en direkt klinisk gradering baserad på fyra dimensioner: slemhinnans utseende (erytem, ödem, ulceration), smärta, förmåga att äta och svälja, samt behov av medicinskt stöd i form av intravenös vätska, enteral eller parenteral nutrition, eller luftvägsskydd. Poängen sätts genom att välja den högsta grad vars beskrivning matchar patientens tillstånd:

Till skillnad från riskprediktionsinstrument är NCI-CTC inte härlett ur en specifik patientkohort med statistisk modellering. Det är en konsensusbaserad gradering framtagen av en expertkommitté vid NCI, successivt reviderad genom versionerna v1 (1983), v2 (1999) och v3 (2006). Den enhetliga mukositskalan i v2/v3 bygger på en sammanslagning av objektiva fynd (slemhinneutseende) och funktionella konsekvenser (smärta, intag, behov av stöd), vilket återspeglar den kliniska verkligheten där dessa dimensioner ofta samvarierar men inte alltid gör det.

Tolkning i praktiken

Graderingen är tänkt att spegla både slemhinnans skick och den kliniska konsekvensen, och varje grad motsvarar en konkret handlingsnivå:

Gränsen mellan grad 2 och 3 är den kliniskt viktigaste: den markerar övergången från en patient som klarar peroralt intag till en som kräver intravenöst stöd. Denna tröskel används ofta som effektmått i kliniska prövningar av mukositprofylax och mukositbehandling, eftersom grad 3 och 4 representerar den svårighetsgrad som påverkar både behandlingsresultat och patientens säkerhet.

Validering och prestanda

Eftersom NCI-CTC är en konsensusbaserad och inte statistiskt härledd skala, saknas den typ av härledningskohort och c-statistik som gäller för riskprediktionsmodeller. Frågan om prestanda handlar i stället om reproducerbarhet och överensstämmelse med andra graderingssystem.

Hickman m.fl. genomförde en prospektiv jämförelse av CTCAE v3 och v4 hos 73 patienter med cancer i munhåla eller orofarynx som fick strålbehandling med eller utan samtidig systemisk behandling [1]. Totalt samlades 555 mätningar. I 59 procent av mätningarna gav v3 och v4 samma grad, men i 41 procent förelåg diskrepans. Skillnaderna var särskilt uttalade hos patienter som behandlades med cetuximab (65 procent diskrepans), där v3 oftare gav högre grad än v4. Detta återspeglar att v3 graderar utifrån slemhinnans utseende (konfluent mukosit = grad 3) medan v4 graderar utifrån symtom (smärta som kräver starka analgetika = grad 3). En patient kan alltså ha konfluent mukosit men ändå tolerera peroralt intag, vilket ger grad 3 enligt v3 men endast grad 2 enligt v4.

Villa m.fl. jämförde tre vanliga skalor (WHO, RTOG och CTCAE v4.0) hos 200 patienter med orofaryngeal cancer eller cancer i munhåla som fick kemoradioterapi inom en dubbelblind randomiserad studie [2]. Överensstämmelsen mellan skalorna var måttlig för lindrig till måttlig mukosit, men för svår mukosit (motsvarande grad 3 och 4) var överensstämmelsen mycket hög mellan CTCAE och RTOG. Diskrepansen var störst vid grad 4, där WHO-skalan och CTCAE skiljde sig åt i en betydande andel fall. Detta indikerar att skalorna är utbytbara när det gäller att identifiera svår mukosit som effektmått, men inte när det gäller att beskriva det fulla kliniska spektrumet.

En viktig poäng från Hickman-studien är att historiska radiobiologiska modeller för sambandet mellan biologisk effektiv dos och incidens av grad 3 mukosit har baserats på utseendebaserade skalor som v3 [1]. Det är inte visat att samma samband gäller när mukosit graderas med symtombaserade skalor som v4. Detta har betydelse för tolkning av äldre prövningar och för design av nya.

Begränsningar

Den enhetliga NCI-CTC-skalan för oral mukosit har en inbyggd svaghet: den blandar objektiva fynd (slemhinneutseende) med funktionella konsekvenser (smärta, intag, behov av stöd) i en och samma poäng. När dessa dimensioner samvarierar fungerar skalan väl, men när de drar isär, vilket inte är ovanligt, blir graderingen beroende av vilken dimension bedömaren prioriterar. Hickman m.fl. visade att detta är ett reellt problem: hos patienter med cetuximab var slemhinnan ofta värre än vad patientens symtom motiverade, och i fasen efter strålbehandling förbättrades slemhinnan snabbare än smärtan [1].

Från och med CTCAE v4 (2009) delades oral mukosit upp i två separata skalor: en klinisk (baserad på slemhinneutseende) och en funktionell (baserad på symtom och intag). I v5 (2017) behölls denna uppdelning. Kalkylatorn speglar den tidigare enhetliga skalan, och användaren bör vara medveten om att moderna prövningar och publicerade data kan använda de separata v4/v5-skalorna, vilket gör direkta jämförelser med den enhetliga skalan problematiska.

Skalan har inte validerats specifikt för patienter som får hematopoetisk stamcellstransplantation, där mukositens svårighetsgrad och kliniska konsekvenser kan skilja sig från dem vid strålbehandling mot huvud-hals. Interobservervariabilitet har inte systematiskt studerats för den enhetliga skalan, men Hickman m.fl. fann ingen signifikant skillnad mellan tre bedömare [1], vilket talar för att variabiliteten mellan bedömare är mindre än variabiliteten mellan skalversionerna.

Slutligen är skalan avsedd för behandlingsrelaterad mukosit och ska inte användas för att gradera mukosit av andra orsaker, till exempel infektiös stomatit eller graft-versus-host-disease, där det kliniska mönstret och handläggningen skiljer sig.

Källor

1. Hickman M, Meade SJ, Fong C, Sanghera P, Good J, Hartley A. A prospective comparison of common toxicity criteria adverse events Version 3 and 4 in assessing oral mucositis for oral and oropharyngeal carcinoma. Technical Innovations & Patient Support in Radiation Oncology 2017. PMID: 32095539
2. Villa A, Vollemans M, De Moraes A, Sonis S. Concordance of the WHO, RTOG, and CTCAE v4.0 grading scales for the evaluation of oral mucositis associated with chemoradiation therapy for the treatment of oral and oropharyngeal cancers. Supportive Care in Cancer 2021. PMID: 33788003