NAFLD-aktivitetsscore (NAS)

Klinisk bakgrunn

NAFLD-aktivitetsskår (NAS) ble utviklet for å dekke et spesifikt behov i kliniske legemiddelstudier: å måle endring i sykdomsaktivitet over tid semikvantitativt hos pasienter med ikke-alkoholrelatert fettleversykdom. En binær diagnose ("NASH" eller "ikke NASH") er tilstrekkelig for inklusjonskriterier, men utilstrekkelig for å fange opp en delvis behandlingsrespons, der aktiviteten avtar uten at diagnosen forsvinner. NAS gir en gradskala som er følsom for slike forskyvninger.

Skåren bygger utelukkende på histologiske funn i leverbiopsi og krever derfor en invasiv prøvetaking. Den fungerer ikke som et ikke-invasivt screeningverktøy og erstatter ikke klinisk vurdering av fibroserisiko.

Fra 2023 er NAFLD i en internasjonal konsensus omdøpt til metabolsk dysfunksjonsassosiert steatotisk leversykdom (MASLD), og NASH til metabolsk dysfunksjonsassosiert steatohepatitt (MASH). NAS ble utviklet under den tidligere nomenklaturen, og skåren brukes fortsatt til histologisk vurdering av aktivitet.

Beregning av NAFLD-aktivitetsskår

NAS er den uveide summen av tre histologiske komponenter:

$$\text{NAS} = S_{\text{steatose}} + S_{\text{lobulær inflammasjon}} + S_{\text{ballonering}}$$

der hver komponent graderes slik:

Høyeste verdi er 8 og laveste 0. Fibrose graderes separat (0-4 med subgrader 1a, 1b, 1c) og inngår ikke i NAS.

Utledningskohorten besto av 50 leverbiopsier, 32 fra voksne og 18 fra barn, med klinisk mistenkt NAFLD [1]. Biopsiene ble vurdert blindet av 10 patologer, og interobservatøroverensstemmelsen (vektet kappa) var 0,84 for fibrose, 0,79 for steatose, 0,56 for skade (ballonering) og 0,45 for lobulær inflammasjon. Overensstemmelsen for diagnostisk kategori ("NASH", "borderline", "ikke NASH") var 0,61 [1].

Tolkning i praksis

I utledningskohorten korrelerte NAS ≥5 med diagnosen NASH, og biopsier med NAS <3 ble klassifisert som "ikke NASH" [1]. Terskelen ≥5 er senere brukt som inklusjonskriterium i flere kliniske studier. Det er likevel viktig å skille mellom tre tolkningsnivåer:

En høyere NAS-verdi er forbundet med høyere ALAT og ASAT, men korrelasjonen med kliniske mål som diabetes og metabolsk syndrom er svakere enn for den samlede mønsterdiagnosen steatohepatitt [2].

Validering og ytelse

Brunt mfl. undersøkte sammenhengen mellom NAS og den histopatologiske mønsterdiagnosen i 934 biopsier fra voksne i NASH CRN-studier [2]. Blant pasientene med NAS ≥5 hadde 86 % mønsterdiagnosen steatohepatitt, men 3 % ble klassifisert som "ikke SH". Blant pasientene med NAS ≤4 hadde likevel 29 % steatohepatitt og bare 42 % "ikke SH". Når NAS ≥5 ble brukt som surrogat for diagnosen steatohepatitt, ble sensitiviteten 0,75 (95 % KI 0,72-0,78), spesifisiteten 0,83 (0,80-0,85) og Cohens kappa 0,57 (0,51-0,62), som angir moderat, ikke sterk, overensstemmelse [2].

I en reliabilitetsstudie med 4 leverpatologer og 40 biopsier som representerte hele NAFLD-spekteret ble interobservatør-ICC målt til 0,60-0,72 for den samlede NAS og 0,80-0,85 for intraobservatør-ICC [3]. Steatose hadde interobservatør-ICC på 0,72-0,80, men korrelerte dårlig med sykdomsaktivitet. Ballonering og Mallory-Denk-legemer hadde sterkest korrelasjon med aktivitet og dannet grunnlag for en foreslått utvidet NAS [3].

I en ekstern kohort på 141 pasienter som gjennomgikk bariatrisk kirurgi ble 46 % klassifisert som "borderline" etter NAS, og av disse ble 48 % omklassifisert til "definitiv NASH" med SAF-skåring (steatosis-activity-fibrosis) [4]. Dette tyder på en risiko for underdiagnostisering av NASH når NAS brukes som eneste instrument for diagnostisk klassifisering.

Begrensninger

NAS er ikke et diagnostisk instrument for NASH. Den ble utviklet for å måle endring i aktivitet ved terapeutiske intervensjoner, ikke for å erstatte mønsterbasert histopatologisk diagnose [1,2]. En biopsi med høy NAS kan mangle det fullstendige mønsteret for steatohepatitt, og en biopsi med lav NAS kan likevel vise diagnostisk steatohepatitt. Brunt mfl. fant at 9 % av biopsiene med NAS ≥5 manglet ballonering, en komponent som er sentral for mønsterdiagnosen, og at 13 % av biopsiene med NAS ≤4 hadde uttalt ballonering [2].

De enkelte komponentenes bidrag til prognosen varierer. Steatose og lobulær inflammasjon har dessuten et dynamisk spenn (0-3), men har i oppfølgingsstudier ikke vist seg å være forbundet med progresjon til cirrose eller leverrelatert mortalitet, i motsetning til ballonering, som bare omfatter 0-2 [3]. Dette har blitt kritisert for å gi overvekt til komponenter med svakere prognostisk relevans. Lobulær inflammasjon hadde dessuten dårligst interobservatøroverensstemmelse i utledningskohorten (kappa 0,45) [1].

NAS fanger ikke opp portal inflammasjon eller Mallory-Denk-legemer, funn som har vært knyttet til NAFLD-progresjon og som inngår i alternative systemer som SAF og Goodman-klassifikasjonen [3,4]. Fibrose, som er den sterkeste prediktoren for leverrelatert mortalitet, graderes separat og inngår ikke i skåren.

Instrumentet ble validert i en blandet kohort av voksne og barn. Pediatrisk NAFLD kan vise andre histologiske mønstre, særlig dominans av sone 1, og NAS sin ytelse i denne populasjonen er dårligere kartlagt. Biopsier fra cirrotisk lever bør ikke skåres med NAS, siden aktive lesjoner av steatohepatitt kan mangle i cirrotisk vev [2].

Biopsi er dessuten utsatt for prøvetakingsvariasjon, siden en nålebiopsi representerer bare en liten del av leveren, og skåren kan derfor variere mellom ulike biopsisteder hos samme pasient.

Kilder

1. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41(6):1313-21. PMID: 15915461
2. Brunt EM, Kleiner DE, Wilson LA, et al. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings. Hepatology 2011;53(3):810-20. PMID: 21319198
3. Pai RK, Jairath V, Hogan M, et al. Reliability of histologic assessment for NAFLD and development of an expanded NAFLD activity score. Hepatology 2022;76(4):1150-63. PMID: 35332569
4. Schmitz SMT, Kroh A, Ulmer TF, et al. Evaluation of NAFLD and fibrosis in obese patients: a comparison of histological and clinical scoring systems. BMC Gastroenterol 2020;20(1):1400. PMID: 32758151