Mutation-Adjusted Risk Score (MARS) for avansert systemisk mastocytose

Klinisk bakgrunn

Avansert systemisk mastocytose (AdvSM) omfatter aggressiv SM (ASM), SM med assosiert hematologisk neoplasi (SM-AHN) og mastcelleleukemi (MCL). Prognosen varierer kraftig innenfor og mellom disse subtypene, særlig innenfor den store SM-AHN-gruppen, som utgjør 70 til 80 % av pasientene med AdvSM. WHO-klassifikasjonen skiller robust indolent SM fra AdvSM, men har begrenset verdi for risikostratifisering innenfor AdvSM, med en c-statistikk på 0,42 i utledningskohorten for MARS [1]. Behovet for et uavhengig, molekylært forankret verktøy for å skille pasienter med lang overlevelse fra pasienter med kort overlevelse var bakgrunnen for utviklingen av Mutation-Adjusted Risk Score (MARS).

MARS integrerer tre kliniske variabler med mutasjonsstatus i tre gener (SRSF2, ASXL1, RUNX1), samlet kalt S/A/R. Skåren er ment for prognostisk stratifisering ved nydiagnostisert AdvSM og er uavhengig av WHO-subtype [1].

Beregning av Mutation-Adjusted Risk Score

$$\text{MARS} = \mathbb{1}(\text{alder} > 60) + \mathbb{1}(Hb < 10,\text{g/dL}) + \mathbb{1}(\text{trombocytter} < 100 \times 10^9/\text{L}) + \text{S/A/R-byrde}$$

der $\text{S/A/R-byrde} = 0$ ved ingen mutasjon, $1$ ved én mutasjon i SRSF2, ASXL1 og/eller RUNX1, og $2$ ved $\geq 2$ mutasjoner. Skåren går fra 0 til 5 og deles inn i lav risiko (0 til 1), intermediær risiko (2) og høy risiko (3 til 5).

Hver variabel ble valgt som uavhengig prediktor for totaloverlevelse i en multivariabel Cox-modell og tildelt poeng vektet etter størrelsen på hazard ratio: alder over 60 år (HR 2,4), hemoglobin under 10 g/dL (HR 2,0), trombocytter under $100 \times 10^9$/L (HR 1,7), én S/A/R-mutasjon (HR 2,5) og to eller flere S/A/R-mutasjoner (HR 4,4) [1].

Utledningskohorten besto av 231 pasienter med AdvSM fra det tyske registeret over sykdommer med eosinofile og mastceller (German Registry on Disorders of Eosinophils and Mast Cells), hvorav 191 hadde fullstendige mutasjonsdata. Valideringskohorten omfattet 152 pasienter fra ekspertsentre i USA og Europa innenfor European Competence Network on Mastocytosis (ECNM). Til sammen ble 383 pasienter inkludert; median oppfølgingstid var 2,2 år (variasjonsbredde 0 til 23 år) [1].

Tolkning i praksis

MARS forutsier også leukemifri overlevelse: av 383 pasienter gjennomgikk 63 (16 %) leukemisk transformasjon til sekundær MCL (32 %) eller sekundær AML (68 %), og MARS stratifiserte signifikant for denne risikoen [1]. S/A/R-positivitet ved diagnose var forbundet med leukemisk transformasjon: 70 % av pasientene med transformasjon hadde minst én S/A/R-mutasjon ved første diagnose [1].

Validering og ytelse

I utledningskohorten oppnådde MARS en c-statistikk på 0,81 for totaloverlevelse, sammenlignet med 0,73 for den rent kliniske CRS-skåren (som mangler mutasjonsdata) og 0,42 for WHO-klassifikasjonen [1]. Den forbedrede diskriminasjonen skyldtes først og fremst at MARS omfordelte en stor andel av den intermediære SM-AHN-gruppen: av 237 SM-AHN-pasienter ble 25 % omklassifisert til lav risiko, 27 % til intermediær risiko og 48 % til høy risiko etter MARS [1].

I en uavhengig ekstern validering på 170 franske pasienter med AdvSM og C-funn som ble behandlet med midostaurin, var justert MARS den mest prediktive skåren med en c-statistikk på 0,689, sammenlignet med GPSM (0,677) og IPSM (0,618) [2]. I multivariabel analyse var både MARS-stratifisering og WHO-subtype uavhengig prediktive for overlevelse, og en kombinert inndeling ga fem undergrupper med distinkt medianoverlevelse: fra ikke nådd (lavrisiko-ASM) til 9,9 måneder (MCL) [2]. Den lavere c-statistikken i denne kohorten gjenspeiler dels at alle pasientene ble behandlet med midostaurin, noe som jevner ut forskjeller, dels en annen sammensetning med en andel MCL-pasienter.

Flere konkurrerende skårer er publisert. IPSM (International Prognostic Scoring System for Mastocytosis), utledet fra ECNM-registeret på 259 pasienter med AdvSM, bruker alder, tryptase, leukocytter, hemoglobin, trombocytter og hudengasjement som variabler og ble validert hos 49 pasienter med AdvSM [3]. GPSM (Global Prognostic Score for Mastocytosis) ble utviklet fra 422 pasienter i det spanske REMA-registeret og oppnådde en c-statistikk på 0,72 for AdvSM-spesifikk overlevelse i en ekstern validering på 853 pasienter; GPSM-OS inkluderer hemoglobin $\leq 110$ g/L, alkalisk fosfatase $\geq 140$ IU/L samt mutasjoner i SRSF2, ASXL1, RUNX1 eller DNMT3A [4].

Begrensninger

MARS gjelder bare pasienter med avansert systemisk mastocytose. Indolent SM og smoldering SM har nesten normal overlevelse og er uttrykkelig unntatt; skåren skal ikke brukes til prognostisering hos disse pasientene [1].

S/A/R-mutasjonsanalyse krever tilgang til nestegenerasjonssekvensering (NGS) på benmargsprøver. I kohorten manglet mutasjonsdata for 40 av 231 pasienter i treningssettet, noe som kan gi seleksjonsskjevhet mot pasienter med teknisk adekvate prøver [1]. Skåren kan ikke beregnes uten molekylær diagnostikk, noe som begrenser nytten ved sentre uten tilgang til NGS.

Et tidligere forslag til en mutasjonsutvidet skår (MAPSS) fra Mayo Clinic, utledet fra 150 pasienter med SM, brukte andre variabler (albumin under 3,5 g/dL, trombocytter under $150 \times 10^9$/L, bare ASXL1-mutasjon) og kan ikke sammenlignes direkte med MARS [5].

WHO-klassifikasjonen er fortsatt det primære diagnostiske verktøyet for subtypeinndeling av SM. MARS er et komplementært, WHO-uavhengig prognostisk verktøy og erstatter ikke subtypediagnostikk [1]. I den franske valideringskohorten var kombinasjonen av MARS og WHO-subtype overlegen hver av dem alene for prediksjon av overlevelse [2], noe som tilsier at begge dimensjonene bør vurderes klinisk.

Avapritinib, en selektiv KIT D816V-hemmer, er siden godkjent for AdvSM og har vist effekt i fase 1- og fase 2-studier [6]. MARS er ikke validert prospektivt i en kohort behandlet med avapritinib, og skårens evne til å forutsi behandlingsrespons på avapritinib er ikke dokumentert. Behandlingsstratifisering etter MARS bygger på retrospektive data og mangler støtte fra randomiserte studier.

Kilder

1. Jawhar M, Schöffski P, Naumann N m.fl. MARS: Mutation-Adjusted Risk Score for Advanced Systemic Mastocytosis. J Clin Oncol. 2019;37(31):2846-2856. PMID: 31509472
2. Heiblig M, Gourguechon C, Guilpain P m.fl. Comparison of prognostic scores according to WHO classification in 170 patients with advanced mastocytosis and C-finding treated with midostaurin. Am J Hematol. 2024;99(11):2127-2139. PMID: 39287048
3. Sperr WR, Kundi M, Alvarez-Twose I m.fl. International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2019;6(12):e638-e649. PMID: 31676322
4. Muñoz-González JI, Álvarez-Twose I, Jara-Acevedo M m.fl. Proposed global prognostic score for systemic mastocytosis: a retrospective prognostic modelling study. Lancet Haematol. 2021;8(3):e194-e204. PMID: 33508247
5. Pardanani A, Lasho T, Elala Y m.fl. Next-generation sequencing in systemic mastocytosis: Derivation of a mutation-augmented clinical prognostic model for survival. Am J Hematol. 2016;91(9):888-893. PMID: 27214377
6. Ustun C, Keklik Karadag F, Linden MA m.fl. Systemic mastocytosis: current status and challenges in 2024. Blood Adv. 2025;9(9):2048-2062. PMID: 39853317