Morfinekvivalente milligram (MME) per dag

Klinisk bakgrunn

Morfinekvivalente milligram (MME) per dag er ikke et risikovurderingsverktøy i samme forstand som en poengskala med utledede vekter. Det er en standardiseringsmetode: en felles målestokk som gjør det mulig å sammenligne total opioideksponering uavhengig av hvilke opioider pasienten bruker, i hvilke doser og i hvilke kombinasjoner. Behovet oppstår fordi opioider skiller seg kraftig i potens per milligram, og fordi en pasient kan stå på flere preparater samtidig.

Verktøyet tjener to beslutninger. For det første: å vurdere om pasientens totale opioiddose når nivåer der overdoserisikoen stiger målbart, noe som i CDC sine retningslinjer fra 2016 ble definert som terskler ved 50 og 90 MME per dag [1]. For det andre: å veilede dosereduksjon og opioidrotasjon, der MME angir hvor mye det nye opioidet skal senkes for å unngå overdose ved overgang mellom preparater.

Uten standardisering blir dosesammenligninger mellom pasienter, eller over tid for samme pasient, tilfeldige. En pasient på 30 mg oksykodon daglig er mer eksponert enn en pasient på 30 mg morfin oralt, og en pasient på 100 mg kodein har en betydelig lavere opioideksponering enn tallet antyder. MME gjør disse forskjellene synlige.

Beregning av morfinekvivalente milligram

Beregningen er en vektet sum av daglige doser av hvert opioid, multiplisert med en preparatspesifikk omregningsfaktor:

$$\text{MME/dag} = \sum_{i} D_i \times F_i$$

der $D_i$ er daglig dose av opioid $i$ og $F_i$ er omregningsfaktoren for det samme opioidet. Faktorene er:

For fentanyl angis dosen i mikrogram/time (transdermalt), og faktoren 2,4 gir MME direkte uten ytterligere multiplikasjon med 24 eller liknende. En pasient med et fentanylplaster på 25 mikrogram/time får altså et bidrag på $25 \times 2{,}4 = 60$ MME/dag.

Metadon håndteres særskilt fordi omregningsfaktoren stiger med dosen, i motsetning til alle andre opioider i tabellen. Faktoren er doseavhengig etter følgende trinn:

$$F_{\text{metadon}} = \begin{cases} 4 & \text{hvis } D \leq 20 \text{ mg/dag} \ 8 & \text{hvis } 21 \leq D \leq 40 \text{ mg/dag} \ 10 & \text{hvis } 41 \leq D \leq 60 \text{ mg/dag} \ 12 & \text{hvis } D > 60 \text{ mg/dag} \end{cases}$$

Denne ikke-lineariteten gjenspeiler metadons lange og individuelt varierende halveringstid, som gjør at den analgetiske og respiratoriske effekten akkumuleres over dager ved opptitrering.

Omregningsfaktorene ble ikke utledet fra en enkelt kohortstudie, men sammenstilt fra ekvianalgetiske doseringstabeller og publisert farmakologisk litteratur i forbindelse med CDC sitt retningslinjearbeid i 2016 [1]. Retningslinjen ble utarbeidet med GRADE-metodikk og rettet seg mot klinikere i primærhelsetjenesten som forskriver opioider ved kronisk smerte, definert som smerte som varer lenger enn tre måneder, med unntak av aktiv kreftsykdom, palliativ behandling og terminal omsorg.

Tolkning i praksis

CDC sine retningslinjer fra 2016 satte to terskler for kronisk opioidforskrivning [1]. Disse er ikke absolutte sikkerhetsgrenser, men beslutningsstøtte for når forskrivningen skal vurderes på nytt:

Den oppdaterte CDC-retningslinjen fra 2022 tonet ned de strenge tersklene og understreket at doseanbefalinger ikke skal brukes som stive standarder for pasientpopulasjoner [4]. Kjernebudskapet står likevel fast: risikoen stiger med dosen, og høye doser krever en uttrykkelig klinisk begrunnelse.

En praktisk konsekvens er at MME må beregnes på nytt ved hver doseendring og ved hvert preparatbytte, og at summen skal omfatte alle opioider pasienten faktisk bruker, inkludert behovsdoser og depotplaster. Ved legemiddelsamstemming ved innleggelse og utskrivning er det derfor viktig at alle opioider føres opp, også depotplaster og behovsdoser.

Buprenorfin står ikke i tabellen. Preparatet er en partiell agonist med høy reseptoraffinitet, og det finnes ingen omregningsfaktor med samme grad av etablert konsensus som for de øvrige opioidene. MME bør derfor ikke brukes som eneste grunnlag ved overgang til eller fra buprenorfin; slike bytter krever egne doseringsprosedyrer.

Validering og ytelse

MME er et eksponeringsmål, ikke en prediksjonsmodell, og "ytelsen" må vurderes indirekte: gjennom hvor godt dosenivået predikerer utfall i epidemiologiske studier.

Den mest siterte kohortstudien er Dunn og medarbeidere (2010), som fulgte 9 940 pasienter ved Group Health Cooperative i Washington som startet kronisk opioidbehandling for ikke-kreftrelatert smerte mellom 1997 og 2005 [2]. Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 42 måneder. I alt ble 51 opioidrelaterte overdoser identifisert (av disse 6 dødelige) etter gjennomgang av pasientjournaler. Sammenlignet med pasienter som fikk 1 til 19 MME/dag (årlig overdosefrekvens 0,2 %), hadde de som fikk 50 til 99 MME/dag en 3,7 ganger økt risiko (95 % KI 1,5 til 9,5; 0,7 % årlig frekvens), og de som fikk 100 MME/dag eller mer en 8,9 ganger økt risiko (95 % KI 4,0 til 19,7; 1,8 % årlig frekvens). Dosen var en tidsavhengig kovariat i en Cox-modell, justert for alder, kjønn, røyking, depresjon, rusmiddelbruk og komorbiditet. Resultatet er det epidemiologiske grunnlaget for terskelen på 50 MME.

Ferris og medarbeidere (2019) utviklet og validerte en multivariat prediksjonsmodell for dødelig opioidoverdose basert på forskrivningsdata fra legemiddelovervåkingsprogrammet i Maryland [3]. Kohorten omfattet 565 175 personer med minst én opioidforskrivning i første halvår av 2016. MME ble kategorisert i båndene under 50, 50 til under 90, 90 til under 120, samt 120 MME/dag eller mer. I modellen for all opioidrelatert dødelig overdose var 120 MME/dag eller mer en signifikant prediktor, mens lavere bånd ikke nådde signifikans. Modellen inkluderte også variabler som kjønn, alder, antall forskrivere, samtidig forskrivning av benzodiazepiner og muskelrelakserende midler samt antall dager med opioidtilgang. Diskrimineringsevnen i valideringskohorten var AUC 0,77 for all død av opioidoverdose og 0,76 for død av illegal opioidoverdose. Det er viktig å merke seg at AUC gjelder hele modellen, ikke MME isolert. MME var én av flere prediktorer, og det enkeltvise bidraget kan ikke leses ut av den publiserte modellen.

Begrensninger

Omregningsfaktorene er beregnet på risikovurdering, ikke på direkte bytte mellom opioider. Ved klinisk opioidrotasjon skal den beregnede MME-dosen senkes med 25 til 50 % før det nye opioidet titreres opp, fordi ufullstendig krysstoleranse ellers gjør at pasienten risikerer overdose selv når MME ser likeverdig ut på papiret.

Faktoren for metadon er en tilnærming. Den trinnvise inndelingen fanger opp at metadon blir proporsjonalt sterkere per milligram ved høyere doser, men den individuelle variasjonen er stor. Halveringstiden varierer fra 8 til 59 timer, og steady state kan ta én til to uker å oppnå. MME-beregningen for metadon bør derfor betraktes som et grovt holdepunkt, ikke en presis ekvivalens.

Toleranse tas ikke med i beregningen. En pasient som har stått på høy opioiddose over lang tid, tolererer et MME-nivå som ville vært farlig for en opioidnaiv pasient. MME standardiserer eksponeringen, men sier ingenting om pasientens aktuelle toleransenivå.

Illegal opioidbruk fanges ikke opp. MME bygger på forskrevne doser. Hvis pasienten i tillegg bruker heroin, illegalt fentanyl eller andre opioider som helsetjenesten ikke kjenner til, er den reelle eksponeringen høyere enn MME angir. Hos Ferris og medarbeidere var MME over 120 mg/dag ikke en signifikant prediktor for dødelig overdose med illegale opioider, noe som antyder at forskrivningsdata har begrenset verdi for å predikere nettopp denne utfallstypen [3].

Kohortene er amerikanske. Både CDC-retningslinjene og valideringsstudiene bygger på nordamerikanske populasjoner med en forskrivningskultur som skiller seg fra den europeiske. Dosenivåene og tersklene gjenspeiler en epidemiologi der forskrevne opioider har vært en dominerende årsak til overdosedødsfall, noe som ikke gjelder i samme grad i europeisk sammenheng.

Kreftbehandling og palliativ behandling omfattes ikke. Retningslinjene, og dermed tersklene, gjelder kronisk ikke-kreftrelatert smerte. Ved aktiv kreftsykdom, palliativ behandling eller terminal omsorg er målet for smertelindringen og risikoprofilen en annen, og MME-tersklene skal ikke anvendes restriktivt.

Kilder

1. Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain, United States, 2016. MMWR Recomm Rep 2016;65(1):1-49. PMID: 26987082
2. Dunn KM, Saunders KW, Rutter CM m.fl. Opioid prescriptions for chronic pain and overdose: a cohort study. Ann Intern Med 2010;152(2):85-92. PMID: 20083827
3. Ferris LM, Saloner B, Krawczyk N m.fl. Predicting Opioid Overdose Deaths Using Prescription Drug Monitoring Program Data. Am J Prev Med 2019;57(6):e211-e217. PMID: 31753274
4. Dowell D, Ragan KR, Jones CM m.fl. CDC Clinical Practice Guideline for Prescribing Opioids for Pain, United States, 2022. MMWR Recomm Rep 2022;71(3):1-95. PMID: 36327391