Mekhails utvidelse av Motzer-score

Klinisk bakgrunn

Ved metastatisk nyrekreft varierer overlevelsen sterkt, og behandlingsvalgene har endret seg raskt fra cytokinbehandling via tyrosinkinasehemmere til immunsjekkpunkthemmere. I dette landskapet trengs et prognostisk verktøy som kan sortere pasienter i risikogrupper ved behandlingsstart, både for å informere pasienten om forventet overlevelse og for å stratifisere i kliniske studier.

Den opprinnelige MSKCC/Motzer-modellen, publisert i 2002, bygger på fem faktorer og deler pasientene inn i gunstig, intermediær og ugunstig risiko. Den største svakheten var at en svært stor andel av pasientene, omtrent 70 prosent, havnet i den intermediære gruppen, der beslutningen ble en gjetning. Mekhails utvidelse av Motzer-skåren ble utviklet for å løse nettopp dette problemet: ved å legge til tidligere strålebehandling og antall metastasesteder flyttes pasienter fra den brede mellomkategorien til tydelig gunstig eller ugunstig risiko.

Beregning av Mekhails utvidelse av Motzer-skåren

Skåren er en enkel sum av seks binære faktorer:

$$\text{Skår} = I_{\text{TDT}} + I_{\text{LDH}} + I_{\text{Hb}} + I_{\text{Ca}} + I_{\text{RT}} + I_{\text{Met}}$$

der hver $I$ er 1 hvis kriteriet er oppfylt og 0 ellers:

• $I_{\text{TDT}}$: tid fra diagnose til behandling <1 år
• $I_{\text{LDH}}$: LDH over øvre normalgrense
• $I_{\text{Hb}}$: hemoglobin under nedre normalgrense
• $I_{\text{Ca}}$: korrigert serumkalsium >10 mg/dL
• $I_{\text{RT}}$: tidligere strålebehandling
• $I_{\text{Met}}$: $\geq$2 metastasesteder

Risikogruppene defineres slik: gunstig 0 til 1 faktorer, intermediær 2 faktorer, ugunstig >2 faktorer.

Utviklingskohorten besto av 353 pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk nyrekreft, inkludert i kliniske studier ved Cleveland Clinic Foundation mellom 1987 og 2002 [1]. Behandlingen var hovedsakelig cytokinbaserte regimer. Utfallet som ble modellert, var totaloverlevelse. I samme kohort ble de opprinnelige Motzer-faktorene først validert, og deretter ble tidligere strålebehandling og antall metastasesteder identifisert som uavhengige prognostiske faktorer. Funksjonsstatus (performance status), som inngår i originalmodellen, forble ikke en uavhengig faktor i denne kohorten og ble derfor utelatt.

Tolkning i praksis

De tre risikogruppene tilsvarer tydelig ulike overlevelsesutfall i utviklingskohorten [1]:

Sammenlignet med originalmodellen skjedde en markant omfordeling: andelen i gunstig gruppe økte fra 19 til 37 prosent, andelen i intermediær gruppe sank fra 70 til 35 prosent, og andelen i ugunstig gruppe økte fra 11 til 28 prosent. Skårens viktigste kliniske verdi ligger i denne omfordelingen: færre pasienter blir værende i en uspesifikk mellomkategori.

Klinisk innebærer en gunstig skår at pasienten kan forventes å ha en moderat overlevelse og kan være kandidat for standardbehandling eller, i studiesammenheng, for mindre intensive armer. En ugunstig skår tyder på aggressiv sykdom med kort forventet overlevelse, noe som begrunner tidlig diskusjon om palliativ innretning og eventuell inklusjon i studie med nye behandlingsalternativer. Den intermediære gruppen krever individuell vurdering, og skåren alene avgjør ikke behandlingsbeslutningen.

Validering og ytelse

Mekhails utvidelse ble validert internt i samme kohort som den ble utviklet i, og mangler i streng forstand uavhengig ekstern validering som et frittstående seksfaktorinstrument. De enkeltfaktorene som ble lagt til, har derimot fått støtte i senere studier.

I en samlet analyse av 1059 pasienter behandlet med sunitinib i seks studier ble antall metastasesteder (≥2) bekreftet som en uavhengig prognostisk faktor for både progresjonsfri og total overlevelse, og tidligere strålebehandling ble identifisert som en prognostisk faktor i univariat analyse [2]. I en separat analyse av fase III-studien sunitinib mot interferon ble ≥2 metastasesteder bekreftet som uavhengig prediktor for progresjonsfri overlevelse [3].

For den opprinnelige MSKCC-modellen finnes det omfattende eksterne valideringsdata. I modellen fra International Kidney Cancer Working Group (IKCWG), som bygger på 3748 pasienter fra studier mellom 1975 og 2002 og ble validert på 645 pasienter behandlet med tyrosinkinasehemmere, ble det målt en c-statistikk på 0,741 (95 % KI 0,714 til 0,768) [4]. I en ekstern validering av IMDC-modellen (Heng m.fl.) på 1028 pasienter behandlet med VEGF-rettet behandling, der MSKCC-modellen ble testet parallelt, ble c-statistikken for MSKCC målt til 0,657 (95 % KI 0,632 til 0,682), sammenlignet med 0,664 for IMDC og 0,668 for IKCWG [5]. I en genomisk annotert studie av pasienter fra COMPARZ-studien ble c-indeksen for original-MSKCC målt til 0,595 (95 % KI 0,557 til 0,634) for totaloverlevelse, noe som er lavere enn i tidligere valideringer og gjenspeiler at modellens ytelse synker i en mer homogen TKI-behandlet populasjon [6].

Oppsummert: faktorene Mekhail la til, har biologisk støtte i senere kohorter, men selve instrumentet som seksfaktormodell er ikke validert eksternt i TKI- eller immunterapiæraen. Diskrimineringen for den opprinnelige modellfamilien ligger i intervallet c 0,66 til 0,74 avhengig av populasjon og behandlingsæra.

Begrensninger

Instrumentet er utviklet i cytokinæraen (1987 til 2002) og gjenspeiler en behandlingskontekst som ikke lenger er aktuell. Overlevelsestallene i de tre risikogruppene må derfor ikke tolkes som forventet overlevelse for en pasient som i dag starter med immunsjekkpunkthemmer eller kombinasjonsbehandling. De relative forskjellene mellom gruppene består trolig, men de absolutte tallene er utdaterte.

Funksjonsstatus ble utelatt i Mekhails valideringskohort fordi den ikke forble en uavhengig faktor, noe som er et avvik fra original-MSKCC og fra IMDC-modellen. Dette kan delvis forklares ved at kohorten ble hentet fra kliniske studier der pasientene som regel hadde god funksjonsstatus (ECOG 0 til 1), noe som begrenser spredningen og dermed variabelens uavhengige prognostiske verdi. I en bredere klinisk populasjon, der pasienter med ECOG 2 eller dårligere forekommer, er funksjonsstatus en etablert prognostisk faktor som ikke bør ignoreres.

IMDC-modellen (Heng m.fl.), som inkluderer neutrofil- og trombocyttall, men utelater LDH og tidligere strålebehandling, har i stor grad erstattet MSKCC og Mekhails utvidelse i den aktuelle litteraturen og i kliniske studier [5]. For pasienter som behandles med moderne kombinasjonsregimer anbefales IMDC framfor Mekhails utvidelse.

Modellen gjelder bare klarcellet nyrecellekarsinom og er ikke validert for ikke-klarcellede histologier. Den gjelder for tidligere ubehandlet metastatisk sykdom, og for pasienter som allerede har gjennomgått systemisk behandling, gjelder andre instrumenter.

Kilder

1. Mekhail TM m.fl. Validation and extension of the Memorial Sloan-Kettering prognostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005. PMID: 15681528
2. Motzer RJ m.fl. Prognostic factors for survival in 1059 patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2013. PMID: 23695024
3. Patil S m.fl. Prognostic factors for progression-free and overall survival with sunitinib targeted therapy and with cytokine as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2011. PMID: 20657034
4. Manola J m.fl. Prognostic model for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma: results from the international kidney cancer working group. Clin Cancer Res 2011. PMID: 21828239
5. Heng DY m.fl. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013. PMID: 23312463
6. Voss MH m.fl. Genomically annotated risk model for advanced renal-cell carcinoma: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2018. PMID: 30416077