Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI)

Klinisk bakgrunn

Mantelcellelymfom har et heterogent klinisk forløp, der noen pasienter lever mer enn et tiår med sykdommen, mens andre har et aggressivt forløp med medianoverlevelse under tre år. Den kliniske beslutningen MIPI skal støtte, er hvor intensiv induksjonsbehandling som er begrunnet: om pasienten bør tilbys intensiv immunkjemoterapi med høydose cytarabin og autolog stamcelletransplantasjon, eller om en mindre intensiv strategi er mer egnet. Beslutningen er vanskelig uten et strukturert instrument, fordi alder og funksjonsstatus i seg selv ikke fanger den biologiske aggressiviteten som LDH og leukocyttall gjenspeiler.

MIPI ble utviklet fordi de tidligere prognostiske indeksene IPI og FLIPI, opprinnelig utviklet for henholdsvis diffust storcellet B-cellelymfom og follikulært lymfom, fungerte dårlig ved mantelcellelymfom. I utviklingskohorten viste både IPI og FLIPI dårlig separasjon av overlevelseskurvene [1].

Beregning av MIPI

MIPI beregnes som en kontinuerlig skår etter følgende formel:

$$\text{MIPI} = 0{,}03535 \times \text{alder (år)} + 0{,}6978 \times I_{\text{ECOG}} + 1{,}367 \times \log_{10}(\text{LDH}/\text{ULN}) + 0{,}9393 \times \log_{10}(\text{leukocytter})$$

der $I_{\text{ECOG}} = 1$ dersom ECOG funksjonsstatus er 2 til 4 (begrenset egenomsorg eller dårligere), ellers 0. LDH angis som kvotienten mot øvre normalgrense (ULN), og leukocytter (hvite blodlegemer) angis i celler/µL.

De fire variablene ble valgt ved multivariat Cox-regresjon i en kohort på 455 pasienter med avansert sykdomsstadium (stadium III til IV) som ble behandlet i tre prospektive europeiske studier tidlig på 2000-tallet [1]. Utfallsmålet var totaloverlevelse (OS). Kohorten besto av pasienter som hovedsakelig ble behandlet med konvensjonell kjemoterapi, det vil si før rituksimab og intensiverte regimer ble standard. I denne kohorten ble 44 prosent klassifisert som lav risiko (median-OS ikke nådd), 35 prosent som intermediær risiko (median-OS 51 måneder) og 21 prosent som høy risiko (median-OS 29 måneder) [1].

En biologisk versjon, MIPI-b, legger til Ki-67-proliferasjonsindeks som en femte variabel og forbedrer risikostratifiseringen, særlig i pasientgrupper behandlet med rituksimab og intensivert behandling [1][3].

Tolkning i praksis

MIPI gir tre risikobånd med tydelige konsekvenser for håndteringen:

Tallene for 5-års OS stammer fra den prospektive valideringen hos 958 pasienter fra studiene MCL Younger og MCL Elderly i European MCL Network [2].

Validering og ytelse

MIPI er validert prospektivt i den hittil største kohorten av pasienter med mantelcellelymfom: 958 pasienter behandlet etter anerkjente standarder i European MCL Network [2]. I denne valideringen ble alle fire kliniske baselinevariabler bekreftet som uavhengige prognostiske faktorer for både OS og tid til behandlingssvikt (TTF). Hazardratioene for OS var 2,1 (95 prosent KI 1,5 til 2,9) for intermediær mot lav risiko og 2,6 (95 prosent KI 2,0 til 3,3) for høy mot intermediær risiko [2]. MIPIs gyldighet var uavhengig av studiekohort og behandlingsstrategi.

I den nordiske MCL2-studien, som omfattet 158 pasienter behandlet med intensiv immunkjemoterapi og ASCT, var MIPI signifikant bedre enn IPI (P < 0,001 sammenlignet med P = 0,004) [3]. En viktig begrensning ble imidlertid påpekt: MIPI identifiserte høyrisikogruppen tydelig, men skilte dårlig mellom lav og intermediær risiko. I praksis fungerte MIPI i denne intensivt behandlede kohorten som et togruppeinstrument snarere enn et tregruppeinstrument [3].

En kinesisk retrospektiv studie med 83 pasienter bekreftet at den forenklede versjonen (s-MIPI) var signifikant assosiert med både PFS (P = 0,008) og OS (P < 0,001), mens IPI ikke viste signifikant effekt [4]. Kohorten hadde imidlertid en lavere andel pasienter med stadium IV og færre høyrisikopasienter enn europeiske kohorter, noe som begrenser generaliserbarheten.

Den nordiske MCL2/3-studien, med 127 homogent behandlede pasienter, viste at TP53 var den eneste molekylære markøren som uavhengig forbedret MIPIs prognostiske verdi i multivariat analyse [5]. SOX11 tilførte prognostisk informasjon, men var ikke uavhengig i multivariat modell. Forfatterne foreslo en kombinert TP53/MIPI-skår for å forbedre behandlingsbeslutninger [5].

Begrensninger

MIPI er utviklet og validert kun for pasienter med avansert sykdomsstadium (stadium III til IV). For pasienter med lokalisert sykdom (stadium I til II) mangler det grunnlag, og skåren skal ikke brukes der.

Indeksen er utledet i en tid før utstrakt bruk av rituksimab og moderne målrettede behandlinger. Selv om validering i kohorter behandlet med rituksimab bekrefter den prognostiske verdien [2], kan ikke de absolutte overlevelsestallene i de opprinnelige risikobåndene overføres direkte til dagens behandlingslandskap, der BTK-hemmere, lenalidomid og andre nye virkestoffer har endret prognosen vesentlig [6].

Den viktigste fallgruven i bruken er at MIPI skiller dårlig mellom lav og intermediær risiko, særlig hos intensivt behandlede pasienter [3][5]. For disse pasientene bør MIPI suppleres med biologiske markører, framfor alt Ki-67 (via MIPI-b) og TP53-mutasjonsstatus, for å unngå at pasienter med intermediær risiko enten overbehandles eller underbehandles.

MIPI er et prognostisk, ikke et prediktivt instrument. Det angir sannsynlig overlevelse, men sier ikke hvilken spesifikk behandling som er best for en gitt pasient. Beslutninger om induksjonsintensitet og transplantasjonsegnethet må i tillegg til skåren ta hensyn til faktorer som komorbiditet, alder og pasientens preferanser.

Kilder

1. Hoster E, Dreyling M, Klapper W m.fl. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008. PMID: 17962512
2. Hoster E, Klapper W, Hermine O m.fl. Confirmation of the mantle-cell lymphoma International Prognostic Index in randomized trials of the European Mantle-Cell Lymphoma Network. J Clin Oncol 2014. PMID: 24687837
3. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A m.fl. The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI) is superior to the International Prognostic Index (IPI) in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood 2010. PMID: 20032504
4. He JS, Chen X, Wei GQ m.fl. Simplified MIPI-B prognostic stratification method can predict the outcome well. Medicine (Baltimore) 2019. PMID: 30608386
5. Nordström L, Sernbo S, Eden P m.fl. SOX11 and TP53 add prognostic information to MIPI in a homogenously treated cohort of mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2014. PMID: 24684350
6. Ladha A, Zhao J, Epner EM m.fl. Mantle cell lymphoma and its management: where are we now? Exp Hematol Oncol 2019. PMID: 30733891