MALT Lymphoma Prognostic Index (MALT-IPI)

Klinisk bakgrunn

Ekstranodalt marginalsonelymfom (MALT-lymfom) er et heterogent, indolent B-cellelymfom med generelt god prognose, men en undergruppe pasienter har et mer aggressivt forløp med tidlige residiver og forkortet overlevelse. Før MALT-IPI ble publisert i 2017, fantes det ikke noe etablert sykdomsspesifikt prognostisk indeks for denne pasientgruppen. De generiske lymfomindeksene (International Prognostic Index, IPI) som var tilgjengelige, var utviklet for aggressive lymfomer og ikke validert for indolente MALT-lymfomer, noe som gjorde risikostratifiseringen ved behandlingsbeslutninger usikker [1].

MALT-IPI fyller dette tomrommet ved å identifisere pasienter med forhøyet risiko for dårligere utfall ved hjelp av tre lett tilgjengelige kliniske variabler. Den primære beslutningen instrumentet skal støtte, er om en pasient med nydiagnostisert MALT-lymfom bør tilbys mer intensiv systemisk behandling eller vurderes for klinisk utprøving, eller om en mer deeskalert eller lokal strategi er å foretrekke.

Beregning av MALT Lymphoma Prognostic Index

MALT-IPI er summen av tre binære variabler, hver verdt 0 eller 1 poeng:

$$\text{MALT-IPI} = \mathbb{1}(\text{alder} \geq 70) + \mathbb{1}(\text{Ann Arbor-stadium III eller IV}) + \mathbb{1}(\text{LDH} > \text{øvre normalgrense})$$

Totalskåren 0 til 3 gir tre risikogrupper: lav risiko (0 poeng), intermediær risiko (1 poeng) og høy risiko (2 til 3 poeng).

Utviklingskohorten besto av 401 pasienter med nydiagnostisert MALT-lymfom som i den internasjonale IELSG-19-studien ble prospektivt randomisert til behandling med klorambucil, rituksimab eller kombinasjonen av begge [1]. Medianalderen var omtrent 60 år, og alle pasientene fikk systemisk behandling. I en trinnvis Cox-regresjon beholdt tre variabler selvstendig prognostisk signifikans for hendelsesfri overlevelse (EFS): alder ≥70 år (HR 1,72; 95 % KI 1,26-2,33), Ann Arbor-stadium III/IV (HR 1,79; 95 % KI 1,35-2,38) og forhøyet LDH (HR 1,87; 95 % KI 1,27-2,77) [1].

Tolkning i praksis

En pasient med høy risiko etter MALT-IPI hadde signifikant høyere sannsynlighet for å utvikle tidlig progresjon innen 24 måneder (POD24), noe som igjen er assosiert med markant redusert 10-årsoverlevelse: 64 % og 48 % i henholdsvis trenings- og valideringskohortene, sammenlignet med 85 % og 71 % hos dem uten tidlig progresjon [3]. Dette understreker at høyrisikogruppen bør følges opp med økt årvåkenhet tidlig i forløpet.

Validering og ytelse

MALT-IPI ble validert eksternt hos 633 pasienter fra tre uavhengige kohorter med MALT-lymfom, og skilte signifikant mellom risikogruppene, ikke bare for EFS, men også for progresjonsfri overlevelse, totaloverlevelse og sykdomsspesifikk overlevelse [1]. Den prognostiske nytten ble bevart både for gastriske og ekstragastriske lymfomer og i hver behandlingsarm i IELSG-19 [1].

I en sammenlignende studie av Alderuccio m.fl. (2022) ble MALT-IPI testet mot en revidert versjon, Revised MALT-IPI, utviklet i en kohort på 397 pasienter fra University of Miami og validert i to uavhengige kohorter (Iowa/Mayo, n=297, og IELSG-19, n=400) [2]. Revised MALT-IPI legger til variabelen multippel mukosal spredning (to eller flere ekstranodale lokalisasjoner, verdt 2 poeng) og senker aldersgrensen til >60 år, og ga noe lavere AIC og noe høyere c-statistikk i treningskohorten sammenlignet med original-MALT-IPI [2]. Den reviderte versjonen definerer fire risikogrupper (0, 1, 2, 3+ poeng) og identifiserte mer konsekvent en høyrisikogruppe med tidlig progresjon [2]. Original-MALT-IPI beholdt likevel klinisk relevans, og forskjellene i diskriminering var beskjedne; i begge de eksterne valideringskohortene presterte begge indeksene godt i å skille pasienter med ulike utfall [2].

En validering av sammenhengen mellom MALT-IPI og POD24, basert på IELSG-19-datamaterialet og en uavhengig valideringskohort på 287 systemisk behandlede pasienter, viste at høyrisiko-MALT-IPI var signifikant assosiert med tidlig progresjon (P = 0,006), og at tidlig progresjon var forbundet med nesten halvert 10-årsoverlevelse [3].

Begrensninger

MALT-IPI er utledet fra pasienter som fikk systemisk behandling i IELSG-19, og alle pasientene i utviklingskohorten ble behandlet med enten klorambucil, rituksimab eller kombinasjonen [1]. Indeksen er ikke formelt validert for pasienter som primært håndteres med kun lokal strålebehandling eller watchful waiting, selv om flertallet av lokaliserte MALT-lymfomer i klinisk praksis behandles med lokal behandling.

Aldersgrensen ≥70 år er satt spørsmålstegn ved av Alderuccio m.fl., som i en SEER-basert analyse og i sin egen kohort fant at >60 år var en uavhengig prognostisk faktor, og at alder >60 brukes i andre lymfomindekser [2]. Den reviderte modellen inkluderer også multippel mukosal spredning, noe original-MALT-IPI ikke fanger opp [2]. Likevel er original-MALT-IPI bredest validert og den indeksen som refereres til i internasjonale retningslinjer.

MALT-IPI inkluderer ikke anatomisk lokalisasjon, mikromiljøfaktorer eller molekylære markører. MALT-lymfomer i ulike organer (ventrikkel, øyets adnexa, lunge, thyreoidea, hud) skiller seg i biologisk atferd og i respons på eradikasjonsbehandling av underliggende infeksjon, noe indeksen ikke tar hensyn til. Ved mistanke om tidlig residiv, særlig ved tegn til histologisk transformasjon, bør rebiopsi vurderes uavhengig av MALT-IPI-skår [3].

Ved lokalisert gastrisk MALT-lymfom med Helicobacter pylori-infeksjon er eradikasjonsbehandling førstevalg uavhengig av MALT-IPI, og indeksen erstatter ikke denne vurderingen.

Instrumentet er ikke utviklet for nodalt marginalsonelymfom eller splenisk marginalsonelymfom og bør ikke brukes ved disse enhetene.

Kilder

1. Thieblemont C, Cascione L, Conconi A m.fl. A MALT lymphoma prognostic index. Blood 2017;130(12):1409-17. PMID: 28720586
2. Alderuccio JP, Reis IM, Habermann TM m.fl. Revised MALT-IPI: A new predictive model that identifies high-risk patients with extranodal marginal zone lymphoma. Am J Hematol 2022;97(12):1529-37. PMID: 36057138
3. Conconi A, Thieblemont C, Cascione L m.fl. Early progression of disease predicts shorter survival in patients with mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma receiving systemic treatment. Haematologica 2020;105(11):2592-7. PMID: 33131248