King's College-kriterier for paracetamoltoksisitet

Klinisk bakgrunn

Paracetamolforgiftning er den vanligste årsaken til akutt leversvikt i den vestlige verden og kan føre til fulminant hepatocellulær nekrose innen ett døgn. De fleste pasienter blir friske med støttende intensivbehandling og N-acetylcystein, men en minoritet utvikler irreversibel leversvikt der akutt levertransplantasjon er det eneste livreddende tiltaket. Beslutningen om å sette pasienten på liste for transplantasjon er tidskritisk: pasienter med paracetamolindusert leversvikt kan være transplantasjonskandidater bare i et kort vindu før multiorgansvikt eller cerebralt ødem gjør inngrepet umulig. Samtidig er transplantasjon ikke uten risiko, og organer er en knapp ressurs. Verktøyet er nødvendig for å skille dem som har en rimelig sjanse til å overleve med medisinsk behandling, fra dem som ikke har det.

King's College-kriteriene for paracetamoltoksisitet ble konstruert nettopp for denne beslutningen. De er utformet med høy spesifisitet som prioritet: et positivt resultat skal bety at pasienten med stor sannsynlighet kommer til å dø uten transplantasjon, slik at få pasienter transplanteres unødvendig. Prisen for denne spesifisiteten er lav sensitivitet, som innebærer at kriteriene ikke fanger opp alle som faktisk får et dårlig utfall.

Beregning av King's College-kriteriene

Kriteriene er binære og satt opp som et logisk uttrykk med én enkeltstående vilkårsgren og én sammensatt:

$$\text{Positivt hvis: } \text{pH}$$a < 7{,}30 \quad \lor \quad \left( \text{INR} > 6{,}5 \land S{\text{kreatinin}} > 3{,}4 \text{ mg/dL} \land \text{Encefalopati grad III/IV} \right)

Variablene er:

• Arteriell pH (etter væskeresuscitering): måles arterielt etter at pasienten har fått adekvat volumerstatning. En pH under 7,30 utgjør alene et positivt kriterium, uavhengig av de øvrige variablene.
• INR (eller PT i sekunder fra laboratoriet): terskelen INR >6,5 tilsvarer PT >100 sekunder. Inngår bare i den sammensatte grenen.
• Serumkreatinin: terskelen >3,4 mg/dL tilsvarer >300 µmol/L. Inngår bare i den sammensatte grenen.
• Grad III eller IV hepatisk encefalopati: grad III betyr somnolens med reaksjon på smerte eller tilrop, grad IV betyr koma uten reaksjon på smerte. Svaret "Ja" kreves for den sammensatte grenen.

Utledningskohorten besto av 588 pasienter med akutt leversvikt som ble behandlet medisinsk ved King's College Hospital fra 1973 til 1985, altså før levertransplantasjon ble etablert for denne indikasjonen [1]. Multivariat analyse identifiserte arteriell pH, protrombintid og serumkreatinin som uavhengige prediktorer for dødelig utgang ved paracetamolindusert leversvikt. Modellen ble validert retrospektivt på 175 ytterligere pasienter inkludert fra 1986 til 1987, og de kombinerte terskelverdiene ble bekreftet som prediktorer for dårlig prognose [1]. Til sammen omfattet utlednings- og valideringskohorten 763 pasienter [3]. Utfallsmålet var overlevelse med medisinsk behandling alene, siden transplantasjon ikke var et alternativ i størstedelen av perioden.

Tolkning i praksis

Kriteriene gir bare to utfall: positive eller ikke positive. Håndteringen er svært forskjellig.

Det er avgjørende å forstå at et ikke-positivt resultat ikke betyr lav risiko. Det betyr at kriteriene ikke har utløst sin spesifikke varsling med høy terskel. En pasient kan ha stigende INR, forverret nyrefunksjon og gå over i grad II encefalopati uten at kriteriene slår til, og likevel være på vei mot et dårlig utfall. Gjentatt vurdering gjennom de første døgnene er derfor en integrert del av bruken, ikke et tillegg.

Når kriteriene først blir positive, kan pasienten være i et avansert stadium av multiorgansvikt. Tiden fra kriterieoppfyllelse til transplantasjon er kritisk, og dødeligheten på ventelisten er høy ved paracetamolindusert leversvikt nettopp på grunn av det raske forløpet [3].

Kriteriene besvarer bare spørsmålet om prognosen uten transplantasjon. De sier ingenting om hvorvidt pasienten er egnet for transplantasjon: komorbiditet, aktiv infeksjon, alvorlig sirkulatorisk svikt og psykososiale forhold vurderes separat ved transplantasjonssenteret. I Norge er levertransplantasjon sentralisert til Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet, og kontakt tas tidlig i forløpet heller enn når kriteriene allerede er oppfylt. N-acetylcystein fortsettes under hele vurderingen, også hos pasienter som henvises for transplantasjon.

Validering og ytelse

Ytelsen til kriteriene er testet i flere eksterne kohorter og i to metaanalyser. Den mest gjennomgripende svakheten som har kommet fram, er den lave sensitiviteten.

I en analyse av 803 pasienter med paracetamolindusert akutt leversvikt i det amerikanske ALFSG-registeret (inkludert fra 1998 til 2013) hadde King's College-kriteriene ved ankomst til intensivavdelingen en spesifisitet på 90 %, men en sensitivitet på bare 27 %, med en AUROC på 0,58 [2]. Ved vurdering dag 3 til 7 lå sensitiviteten på 15 % og AUROC på 0,56, mens spesifisiteten steg til 97 % [2]. Dette betyr at kriteriene ved gjentatt måling blir enda mer spesifikke, men enda mindre sensitive, siden pasienter som raskt blir bedre eller dør, faller ut av den senere vurderingen.

En metaanalyse av kriterienes evne til å forutsi død ved paracetamolindusert leversvikt, referert i en oversikt fra 2018, rapporterte en samlet sensitivitet på 59 % og spesifisitet på 79 % på tvers av både paracetamol- og ikke-paracetamoletiologier [3]. For paracetamoletiologien var ytelsen bedre enn for de øvrige etiologiene. En annen metaanalyse, som omfattet 1105 tilfeller av ikke-paracetamolindusert leversvikt, viste sensitivitet 68 % og spesifisitet 82 %, med best ytelse når kriteriene ble bestemt sekvensielt gjennom sykdomsforløpet og hos pasienter med høygradig encefalopati [3].

Oppsummert: kriteriene beholder en høy spesifisitet på 85 til 90 % i de fleste eksterne kohorter, noe som bekrefter at et positivt resultat er en sterk varsling. Sensitiviteten varierer mellom 25 og 60 %, noe som bekrefter at et negativt resultat ikke kan brukes til å utelukke dårlig utfall. AUROC i mer moderne kohorter ligger rundt 0,58 til 0,76, som er langt fra hva som kreves for et frittstående beslutningsstøtteverktøy [2, 3].

Kalibrering er ikke systematisk evaluert for kriteriene i tradisjonell forstand, siden de er binære og ikke gir et sannsynlighetsanslag. Den dynamiske modellen som senere er utviklet ved King's College, basert på 912 pasienter og med arteriell laktat og endringer i INR over tid, har betydelig bedre diskriminasjon (AUROC omkring 0,92 i ekstern validering), men har ennå ikke erstattet de opprinnelige kriteriene i bred klinisk praksis [3].

Begrensninger

Kriteriene gjelder bare paracetamolindusert akutt leversvikt. Den opprinnelige publikasjonen inneholdt også egne kriterier for ikke-paracetamoletiologier (viral hepatitt, legemiddelreaksjoner), men kalkulatoren her gjelder utelukkende paracetamolgruppen [1]. Å bruke paracetamolkriteriene på andre etiologier er feil.

Arteriell pH skal måles etter adekvat væskeresuscitering. En pasient med paracetamolforgiftning kan være hypovolem ved ankomst, og en lav pH kan da gjenspeile sjokk heller enn leversvikt. Måles pH før volumkorreksjon, kan kriteriene utløses for tidlig og føre til uriktig listing.

Kreatinin inngår bare i den sammensatte grenen og skal tolkes med forsiktighet hos pasienter som får nyreerstattende behandling. En kreatininverdi som holdes kunstig lav av hemofiltrasjon, kan maskere den reelle nyrefunksjonen.

Den største begrensningen er den lave sensitiviteten. Å ikke oppfylle kriteriene er et vanlig utfall også hos pasienter som dør, og kalkulatoren skal ikke brukes til å utsette henvisning eller transplantasjon hos en pasient der det kliniske bildet forverrer seg. Kriteriene er konstruert for å besvare spørsmålet "er risikoen for død uten transplantasjon så høy at transplantasjon er indisert?", ikke spørsmålet "er risikoen lav?".

Moderne intensivbehandling har bedret overlevelsen ved paracetamolindusert leversvikt betydelig siden kriteriene ble utledet. Transplantasjonsfri overlevelse har økt fra omkring 17 % til nær 50 % i historiske kohorter fra King's College, framfor alt gjennom bedre kontroll av ammoniakk og cerebralt ødem med kontinuerlig hemofiltrasjon [3]. Det betyr at kriteriene, som ble utledet i en epoke uten transplantasjon og med dårligere intensivbehandling, kan overdrive risikoen i dagens praksis. En andel av pasientene som oppfyller kriteriene, ville sannsynligvis overleve med moderne medisinsk behandling, noe som har reist spørsmål om transplantasjonsnytten i denne gruppen [3].

Arteriell laktat er foreslått som supplement til kriteriene og er tatt inn i britiske kriterier for listing, men en metaanalyse har ikke kunnet bekrefte at tillegget bedrer den diagnostiske ytelsen tilstrekkelig [3]. Laktat kan være et verdifullt klinisk observasjonsmål, særlig 12 timer etter ankomst, men det inngår ikke i kalkulatoren.

Kilder

1. O'Grady JG m.fl. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989. PMID: 2490426
2. Speiser JL m.fl. Predicting outcome on admission and post-admission for acetaminophen-induced acute liver failure using classification and regression tree models. PLoS One 2015. PMID: 25885260
3. Bernal W, Williams R. Beyond KCH selection and options in acute liver failure. Hepatol Int 2018. PMID: 29858744