Klinisk bakgrunn
Immunsjekkpunkthemmere har blitt en hjørnestein i behandlingen av et økende antall kreftsykdommer, og endokrine bivirkninger hører til de vanligste immunrelaterte bivirkningene. Hypotyreose er den dominerende endokrine toksisiteten og forekommer hos omtrent 10 prosent av pasientene som behandles med PD-1- eller PD-L1-hemmer som monoterapi, og hos inntil 15 til 20 prosent ved kombinasjonsbehandling med CTLA-4- og PD-1-hemmer [2,3]. Hos pasienter med eksisterende antistoffer mot tyreoidea er risikoen betydelig høyere, opptil 20 til 50 prosent sammenlignet med 1 til 2,5 prosent hos dem uten antistoffer [2].
Det kliniske problemet er todelt: symptomene på hypotyreose er uspesifikke og overlapper med både kreftsykdommens og andre behandlingers bivirkninger, og toksisitetsgraden avgjør om behandlingen med sjekkpunkthemmer kan fortsette, må pauses eller må avbrytes. CTCAE-graderingen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 5.0) gir en strukturert og reproduserbar skala for å klassifisere alvorlighetsgraden og dermed styre håndteringen [1]. For endokrine bivirkninger er dessuten én særegenhet sentral: i motsetning til i de fleste andre organsystemer kan endokrinopatier av grad 3 til 4 som kontrolleres med hormonsubstitusjon håndteres uten permanent seponering av behandlingen med sjekkpunkthemmer [1].
Beregning av immunrelaterte bivirkninger
CTCAE v5.0 er ikke en matematisk formel, men en ordnet kategorisk graderingsskala der klinisk tilstand knyttes til alvorlighetsgrad 0 til 4. For hypotyreose brukes følgende gradering:
Graderingen er utledet av CTCAE v5.0, som er utarbeidet av det amerikanske National Cancer Institute og er ment som et standardisert verktøy for å klassifisere bivirkninger på tvers av kliniske studier og i klinisk praksis. ASCOs retningslinjeoppdatering fra 2021, som dekket evidens publisert 2017 til 2021 og inkluderte 175 studier i den systematiske litteraturgjennomgangen, anvender CTCAE-systemet spesifikt på immunrelaterte bivirkninger og gir organspesifikke anbefalinger for håndtering ved hver grad [1]. Siden evidensgrunnlaget for spesifikke intervensjonsstrategier ved immunrelaterte endokrinopatier var begrenset, ble anbefalingene basert på ekspertkonsensus [1].
Tolkning i praksis
Graderingen avgjør først og fremst hvordan behandlingen med sjekkpunkthemmer skal håndteres, og om hormonsubstitusjon eller annen intervensjon skal settes i gang. Endokrine bivirkninger skiller seg fra andre immunrelaterte toksisiteter ved at de ofte er irreversible og krever livslang hormonsubstitusjon, samtidig som behandlingen med sjekkpunkthemmer vanligvis kan fortsette når hormonstatusen er adekvat [2,4].
| Grad | Klinisk tilstand | Håndtering |
|---|---|---|
| 1 | Asymptomatisk, TSH forhøyet | Fortsett ICPi med regelmessig kontroll av TSH og fritt T4. Ingen substitusjon er nødvendig, men følg med på progresjon til grad 2. |
| 2 | Symptomatisk, substitusjon indisert | Start levotyroksin. ICPi kan vanligvis fortsette. Vurder pause ved alvorlige symptomer inntil substitusjonen har gitt effekt. |
| 3 | Alvorlige symptomer, sykehusinnleggelse indisert | Sett ICPi på pause. Sykehusinnleggelse for intravenøs substitusjon og utredning. Vurder kortikosteroider hvis en inflammatorisk komponent mistenkes (f.eks. samtidig hypofysitt). Gjenoppta ICPi når symptomene er tilbake på grad 1 og hormonstatusen er stabilisert. |
| 4 | Livstruende (f.eks. myksødemkoma) | Akutt intensivbehandling. Avbryt ICPi. I motsetning til ved andre toksisiteter av grad 4 kan ICPi gjenopptas dersom endokrinopatien er fullstendig kontrollert med hormonsubstitusjon [1]. |
Ved alle grader gjelder at samtidig hypofysitt bør vurderes dersom TSH er lavt eller normalt sammen med lavt fritt T4. Dette begrunner utredning av hypofyseaksen med morgenkortisol og prolaktin samt bildediagnostikk, siden sentral hypotyreose krever en annen substitusjonsstrategi og innebærer risiko for binyrebarksvikt [1,2].
Validering og ytelse
CTCAE-graderingen er en konsensusbasert klassifikasjonsskala og ikke en statistisk risikomodell, og mangler dermed tradisjonelle valideringsmål som c-statistikk eller kalibrering. Påliteligheten ligger i reproduserbarhet mellom observatører: graderingen er utformet for å gi samme grad ved samme kliniske bilde uavhengig av vurderer, men ingen formell reliabilitet mellom vurderere er publisert spesifikt for det endokrine området.
ASCO-retningslinjen fra 2021 bygger på en systematisk litteraturgjennomgang som identifiserte 175 studier, men panelet bemerket eksplisitt at evidensgrunnlaget var begrenset og at anbefalingene var basert på ekspertkonsensus snarere enn evidens av høy kvalitet [1]. Den kliniske anvendelsen av graderingen ved hypotyreose støttes av samsvarende observasjonsdata fra flere store kohorter: insidensen av tyreoiditt og hypotyreose ved behandling med sjekkpunkthemmer er godt kartlagt, og mønsteret med destruktiv tyreoiditt forutgått av transient tyreotoksikose hos 30 til 40 prosent av PD-1/PD-L1-induserte tilfeller og hos opptil to tredjedeler ved kombinasjonsbehandling er konsekvent beskrevet [2,3].
De praktiske håndteringsprinsippene ved hver grad, særlig at ICPi kan fortsette gjennom hypotyreose av grad 1 til 2 når levotyroksinsubstitusjon er etablert, er samstemte mellom ASCO-retningslinjen og uavhengige oversikter [1,2,4].
Begrensninger
Graderingen kartlegger symptomenes alvorlighetsgrad, ikke den underliggende patofysiologien. En pasient med primær autoimmun tyreoiditt og en pasient med sekundær hypotyreose som følge av hypofysitt kan begge presentere seg med samme CTCAE-grad, men krever ulik utredning og substitusjonsstrategi. Dette er den vanligste feilbruken: å stole på graden uten å skille mellom primær og sentral hypotyreose [1,2].
CTCAE-graderingen er videre utformet for kliniske studier og registerepidemiologi, ikke for individuell risikoprediksjon. Den gir ingen informasjon om sannsynligheten for at en bestemt pasient vil utvikle hypotyreose, og den kan heller ikke forutsi hvor raskt en pasient vil gå fra grad 1 til grad 2 eller 3.
En ytterligere begrensning er at graderingen ikke fanger opp den tidlige inflammatoriske fasen. Ved destruktiv tyreoiditt kan en pasient gjennomgå en transient tyreotoksikosefase før hypotyreosen etableres. CTCAE har egne graderinger for hypertyreose, og den inflammatoriske fasen kan være asymptomatisk, slik at hypotyreose av grad 1 i praksis kan representere en allerede langt framskreden autoimmun prosess med irreversibel kjertelskade [2].
Til slutt gjelder anbefalingen om å fortsette ICPi ved grad 1 til 2 bare når hormonsubstitusjonen er adekvat og pasienten er klinisk stabil. Hos pasienter med uttalte, alvorlige symptomer som ikke responderer på substitusjon innen rimelig tid, skal graden oppjusteres og ICPi pauses, uavhengig av om den biokjemiske tyreoideastatusen bedres [1].
Kilder
- Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, m.fl. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021;39(36):4073-4126. PMID: 34724392
- Wright JJ, Powers AC, Johnson DB. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol 2021;17(7):389-399. PMID: 33875857
- Chang LS, Barroso-Sousa R, Tolaney SM, m.fl. Endocrine Toxicity of Cancer Immunotherapy Targeting Immune Checkpoints. Endocr Rev 2019;40(1):17-65. PMID: 30184160
- Wright JJ, Johnson DB. Approach to the Patient With Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Endocrine Dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 2023;108(6):1514-1525. PMID: 36481794