🇸🇪 Immunrelaterte bivirkninger ved endokrin toksisitet - hypotyreose

Klinisk bakgrund

Checkpointhämmare har blivit en hörnpelare i behandlingen av ett växande antal tumörsjukdomar, och endokrina biverkningar hör till de vanligaste immunrelaterade biverkningarna. Hypotyreos utgör den dominerande endokrina toxiciteten och uppträder hos cirka 10 procent av patienter som behandlas med PD-1- eller PD-L1-hämmare i monoterapi och hos upp till 15 till 20 procent vid kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare [2,3]. Hos patienter med preexisterande antityroideaantikroppar är risken betydligt högre, upp till 20 till 50 procent jämfört med 1 till 2,5 procent hos dem utan antikroppar [2].

Det kliniska problemet är dubbelt: symtomen på hypotyreos är ospecifika och överlappar med både cancersjukdomens och andra behandlingars biverkningar, och graden av toxicitet avgör om checkpointhämmarbehandlingen kan fortsätta, pausas eller måste avbrytas. CTCAE-graderingen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0) ger en strukturerad och reproducerbar skala för att klassifiera allvarlighetsgraden och därmed styra handläggningen [1]. För endokrina biverkningar är dessutom en särskild finess central: till skillnad från de flesta andra organ系统 kan grad 3 till 4-endokrinopatier som kontrolleras med hormonsubstitution hanteras utan permanent avbrytande av checkpointhämmarbehandlingen [1].

Beräkning av immunrelaterade biverkningar

CTCAE v5.0 är inte en matematisk formel utan en ordnad kategorisk graderingsskala där kliniskt tillstånd mappas mot allvarlighetsgrad 0 till 4. För hypotyreos tillämpas följande gradering:

$$\text{Grad} = \begin{cases} 0 & \text{Inga tecken eller symtom på hypotyreos} \ 1 & \text{Asymtomatisk; TSH förhöjt, endast klinisk/diagnostisk observation} \ 2 & \text{Symtomatisk; tyroideahormonsubstitution indicerad; begränsar instrumentella dagliga aktiviteter} \ 3 & \text{Svåra symtom; begränsar dagliga aktiviteter för egenvård; sjukhusinläggning indicerad} \ 4 & \text{Livshotande konsekvenser (t.ex. myxödemkoma); akut intervention indicerad} \end{cases}$$

Graderingen härleds ur CTCAE v5.0, som är utarbetad av amerikanska National Cancer Institute och avses som ett standardiserat verktyg för att klassifiera biverkningar över kliniska prövningar och i klinisk praxis. ASCO:s riktlinjeuppdatering från 2021, som täckte evidens publicerad 2017 till 2021 och inkluderade 175 studier i den systematiska litteraturöversikten, tillämpar CTCAE-systemet specifikt på immunrelaterade biverkningar och ger organ-specifika rekommendationer för handläggning vid varje grad [1]. Eftersom evidensläket för specifika interventionsstrategier vid immunrelaterade endokrinopatier var begränsat baserades rekommendationerna på expertkonsensus [1].

Tolkning i praktiken

Graderingen avgör i första hand hur checkpointhämmarbehandlingen ska hanteras och om hormonsubstitution eller annan intervention ska sättas in. Endokrina biverkningar skiljer sig från andra immunrelaterade toxiciteter genom att de ofta är irreversibla och kräver livslång hormonsubstitution, samtidigt som checkpointhämmarbehandlingen i regel kan fortsätta när hormonstatus är adekvat [2,4].

Vid samtliga grader gäller att samtidig hypofysit ska övervägas om TSH är lågt eller normalt tillsammans med lågt fritt T4. Detta motivarer utredning av hypofysaxeln med morgonkortisol och prolaktin samt bilddiagnostik, eftersom central hypotyreos kräver annan substitutionsstrategi och risk för binjurebarkssvikt [1,2].

Validering och prestanda

CTCAE-graderingen är en konsensusbaserad klassifikationsskala, inte en statistisk riskmodell, och saknar därmed traditionella valideringsmått som c-statistik eller kalibrering. Dess tillförlitlighet ligger i iakttagelse-reproducerbarhet: graderingen är utformad för att ge samma grad vid samma kliniska bild oavsett bedömare, men ingen formell interbedömarreliabilitet har publicerats specifikt för den endokrina domänen.

ASCO-riktlinjen från 2021 bygger på en systematisk litteraturöversikt som identifierade 175 studier, men panelen noterade explicit att evidensläket var begränsat och att rekommendationerna baserades på expertkonsensus snarare än höggjordad evidens [1]. Den kliniska tillämpningen av graderingen vid hypotyreos stöds av överensstämmande observationsdata från flera stora kohorter: incidensen av tyreoidit och hypotyreos vid checkpointhämmarbehandling är väl kartlagd, och mönstret med förstörande tyreoidit som föregripes av transient tyreotoxikos i 30 till 40 procent av PD-1/PD-L1-inducerade fall och upp till två tredjedelar vid kombinationsbehandling är konsekvent beskrivet [2,3].

De praktiska hanteringsprinciperna vid varje grad, särskilt att ICPi kan fortsätta genom grad 1 till 2-hypotyreos när levotyroxinsubstitution har etablerats, är överensstämmande mellan ASCO-riktlinjen och oberoende översikter [1,2,4].

Begränsningar

Graderingen mappar symtomens allvarlighetsgrad, inte den underliggande patofysiologin. En patient med primär autoimmune tyreoidit och en patient med sekundär hypotyreos till följd av hypofysit kan båda presentera med samma CTCAE-grad men kräver olika utredning och substitutionsstrategi. Detta är den vanligaste felanvändningen: att förlita sig på graden utan att skilja på primär och central hypotyreos [1,2].

CTCAE-graderingen är vidare utformad för kliniska prövningar och registerepidemiologi, inte för individuell riskprediktion. Den ger ingen information om sannolikheten att en specifik patient kommer att utveckla hypotyreos, och den kan heller inte förutse hur snabbt en patient kommer att gå från grad 1 till grad 2 eller 3.

Ytterligare en begränsning är att graderingen inte fångar den tidiga inflammatoriska fasen. Vid förstörande tyreoidit kan en patient genomgå en transient tyreotoxikosfas innan hypotyreosen etableras. CTCAE har separata graderingar för hypertyreos, och den inflammationella fasen kan vara asymtomatisk, vilket gör att grad 1-hypotyreos i praktiken kan representera en redan avancerad autoimmun process med irreversibel körtelskada [2].

Slutligen gäller rekommendationen att fortsätta ICPi vid grad 1 till 2 endast när hormonsubstitutionen är adekvat och patienten är klinisk stabil. Hos patienter med breda, svåra symtom som inte svarar på substitution inom rimlig tid ska graden uppgraderas och ICPi pausas, oavsett om den biokemiska tyroideastatusen förbättras [1].

Källor

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, m.fl. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2021;39(36):4073-4126. PMID: 34724392
2. Wright JJ, Powers AC, Johnson DB. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol 2021;17(7):389-399. PMID: 33875857
3. Chang LS, Barroso-Sousa R, Tolaney SM, m.fl. Endocrine Toxicity of Cancer Immunotherapy Targeting Immune Checkpoints. Endocr Rev 2019;40(1):17-65. PMID: 30184160
4. Wright JJ, Johnson DB. Approach to the Patient With Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Endocrine Dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 2023;108(6):1514-1525. PMID: 36481794