Immune Effector Cell Encephalopathy (ICE)-score

Klinisk bakgrunn

Immune Effector Cell Encephalopathy (ICE)-skår ble utviklet for å løse et konkret problem: graderingen av nevrotoksisitet etter CAR T-celleterapi var usystematisk og varierte sterkt mellom sentre og produkter. Før ASTCTs konsensusgradering ble publisert i 2019, brukte ulike institusjoner ulike vurderingsverktøy, blant andre CTCAE, Penn-kriteriene og CARTOX-systemet, noe som gjorde det umulig å sammenligne sikkerhetsdata mellom kliniske studier [1, 2]. Nevrotoksisitet, nå kalt immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), rammer en betydelig andel av pasientene: i en systematisk oversikt over 23 observasjonsstudier med til sammen 1666 voksne pasienter varierte insidensen av ICANS mellom 37,5 og 77 prosent, med en samlet gjennomsnittlig starttid på 6,4 ± 3,2 dager etter infusjon og en samlet gjennomsnittlig varighet på 8,3 ± 10,5 dager [3].

ICE-skåren er ikke et frittstående vurderingsverktøy, men utgjør ett av fem domener i ASTCTs fullstendige ICANS-gradering. Dens funksjon er å gi en objektiv nevrokognitiv skåring som kan gjennomføres ved sengen og gjentas minst to ganger daglig, og dermed fange opp en forverring tidlig, ofte før den er klinisk åpenbar for helsepersonell som ikke systematisk tester kognisjonen.

Beregning av Immune Effector Cell Encephalopathy (ICE)-skår

ICE-skåren er summen av ti binære eller trinnvise vurderinger:

$$\text{ICE} = O_{\text{år}} + O_{\text{måned}} + O_{\text{sted}} + O_{\text{sykehus}} + B_{\text{gjenstand}} + F_{\text{instruksjon}} + S_{\text{setning}} + R_{\text{baklengs}}$$

der orientering for år, måned, sted og sykehus/lokalitet gir 1 poeng hver (maks 4), benevning av tre gjenstander gir 0 til 3 poeng, evne til å følge enkle instruksjoner gir 1 poeng, evne til å skrive en vanlig setning leselig gir 1 poeng, og evne til å telle baklengs fra 100 i trinn på ti gir 1 poeng. Total skår spenner fra 0 til 10, der 10 betyr ingen nevrokognitiv påvirkning.

Utledningen skjedde ikke i en tradisjonell utviklingskohort med statistisk modellering, men gjennom ekspertkonsensus. I juni 2018 samlet American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT, nå ASTCT) 49 eksperter fra akademiske sentre, industri, CIBMTR, ASH og NCI for å harmonisere definisjoner og gradering av CRS og nevrotoksisitet forbundet med immuneffektorcelleterapi [1]. ICE-skåren erstattet det tidligere CARTOX-10-instrumentet som ble publisert av Neelapu og medarbeidere i 2018 [2]. CARTOX-10 var i sin tur en videreutvikling av en nevrokognitiv skåring med 10 poeng inspirert av Montreal Cognitive Assessment, men ICE-skåren ble forenklet for å være lettere å gjennomføre ved sengen og mindre avhengig av spesifikke testmaterialer. Konsensusdokumentet ble også presentert på CIBMTR CT Registry Forum i oktober 2018 for bredere kommentering før publisering [1].

Tolkning i praksis

ICE-skåren oversettes direkte til ICANS-grad etter ASTCTs konsensus, men bare når de øvrige fire domenene (bevissthetsnivå, kramper, motorisk funksjon, intrakranielt trykk) også vurderes. En isolert ICE-skår gir en nevrokognitiv grad, men ikke fullstendig ICANS-grad. Sammenhengen er:

En fallende trend i ICE-skår over påfølgende vurderinger er minst like viktig som det absolutte tallet. En pasient som går fra 10 til 8 på seks timer, kan være på vei mot grad 2 ICANS selv om skåren formelt fortsatt ligger i grad 1-båndet. Hyppig revurdering er derfor avgjørende, særlig i løpet av første og andre uke etter infusjon, når ICANS vanligvis debuterer [3].

Validering og ytelse

ICE-skåren har ikke gjennomgått tradisjonell statistisk validering med c-statistikk eller kalibreringsanalyse i en ekstern kohort, noe som er en konsekvens av at den er utledet gjennom konsensus og ikke gjennom prediktiv modellering. Dens ytelse må derfor vurderes indirekte, ut fra hvor godt ASTCTs graderingssystem som helhet fungerer i klinisk praksis.

I den systematiske oversikten til Grant og medarbeidere, som dekket litteratur fram til februar 2022, brukte 17 av 23 inkluderte studier CTCAE for gradering av nevrotoksisitet i stedet for ASTCT-konsensus, noe som gjenspeiler at implementeringen av det nye systemet fortsatt pågikk [3]. Oversikten fant at klinisk presentasjon, innsykningstidspunkt, alvorlighetsgrad og langtidsfølger av ICANS varierte mellom studier, og forfatterne etterlyste konsekvent bruk av et konsensusgraderingssystem for å muliggjøre sammenligninger mellom produkter [3].

I en retrospektiv kinesisk studie av 13 pasienter med alvorlig eller steroidrefraktær ICANS ble ICE-skåren brukt som instrument for å følge behandlingsrespons etter intratekal behandling med deksametason og metotreksat [4]. Remisjon ble definert som nedgradering til grad 1 for pasienter med grad 3 til 4 ICANS, eller tilbakegang til ICE-skår 10 for pasienter med grad 1 til 2. Tolv av 13 pasienter oppnådde remisjon i løpet av en mediantid på 1 dag. Studien var liten og manglet kontrollgruppe, men den illustrerer hvordan ICE-skåren fungerer som et longitudinelt overvåkingsverktøy i klinisk praksis og ikke som en engangsvurdering [4].

En pediatrisk prospektiv studie av 43 barn og unge voksne som fikk CD19-rettede CAR T-celler fant nevrotoksisitet hos 44 prosent, hvorav 21 prosent hadde symptomer av grad 3 til 4 etter CTCAE [5]. Studien brukte Cornell Assessment of Pediatric Delirium (CAPD) til screening, ikke ICE-skåren, og rapporterte en sensitivitet på 94 prosent og en spesifisitet på 33 prosent for CAPD-skår ≥9 med hensyn til nevrotoksisitet av grad ≥3. Dette viser at ICE-skåren, som er utformet for voksne og eldre barn, ikke er systematisk evaluert i yngre pediatriske populasjoner, der alternative screeningverktøy for delirium kan være mer egnet [5].

Begrensninger

ICE-skåren krever at pasienten er våken og samarbeidsvillig. Hos en pasient som er sedert, har kramperstatus eller ikke er reaktiv, kan bare orienteringsspørsmål og eventuelt evnen til å følge enkle instruksjoner vurderes, og skåren blir lav av mekaniske årsaker og ikke på grunn av ekte encefalopati. I slike situasjoner må fullstendig ICANS-gradering støtte seg på de øvrige domenene, særlig bevissthetsnivå og kramper.

Språkbarrierer er et konkret problem. Benevning av gjenstander, skriving av en setning og forståelse av instruksjoner forutsetter at pasienten behersker språket som undersøkeren bruker. For pasienter med et annet morsmål, eller med premorbid afasi eller dysleksi, kan skåren undervurderes og føre til feilaktig oppgradering av ICANS-grad. Undersøkeren må da justere for premorbid funksjon, noe som innfører subjektivitet som instrumentet ellers er ment å minimere.

En enkelt ICE-skår er bare ett av fem domener i ASTCTs fullstendige ICANS-gradering. Å støtte seg utelukkende på ICE-skåren i behandlingsbeslutninger innebærer risiko for å overse motoriske utfall, kramper og tegn på forhøyet intrakranielt trykk, som kan forekomme med bevart eller bare lett senket ICE-skår. Den fullstendige ICANS-graderingen bør alltid brukes ved kliniske beslutninger om opptrapping av behandling.

Instrumentet er ikke validert for immuneffektorcelleterapier utenfor CAR T-celle-sammenheng, selv om det brukes ved bispesifikke antistoffer og andre T-celleomdirigerende terapier der ICANS-lignende nevrotoksisitet kan forekomme. Evidensen for dets ytelse i disse sammenhengene er begrenset.

Kilder

1. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, m.fl. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638. PMID: 30592986
2. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, m.fl. Chimeric antigen receptor T-cell therapy: assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(1):47-62. PMID: 28925994
3. Grant SJ, Grimshaw AA, Silberstein J, m.fl. Clinical Presentation, Risk Factors, and Outcomes of Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome Following Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: A Systematic Review. Transplant Cell Ther. 2022;28(6):294-302. PMID: 35288347
4. Meng J, Lyu H, Wang Z, m.fl. Early intrathecal dexamethasone and methotrexate as an effective approach for immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome after CAR-T cell therapies. Front Immunol. 2025;16:1716317. PMID: 41479887
5. Gust J, Finney OC, Li D, m.fl. Glial injury in neurotoxicity after pediatric CD19-directed chimeric antigen receptor T cell therapy. Ann Neurol. 2019;86(1):42-54. PMID: 31074527