International Consensus Classification (ICC), diagnostiske kriterier for primær myelofibrose (PMF)

Klinisk bakgrunn

Diagnosen primær myelofibrose (PMF) stilles ikke med én enkelt test. Sykdommen spenner fra et prefibrotisk stadium med diskret margforandring og trombocytose, som lett forveksles med essensiell trombocytemi (ET), til uttalt fibrotisk sykdom med splenomegali, anemi og leukoerytroblastose. Beslutningen om en pasient har PMF eller ET er ikke akademisk: de to enhetene skiller seg fra hverandre i tromboserisiko, progresjonshastighet mot fibrose og overlevelse, og dermed i valg av cytoreduktiv behandling og oppfølgingsintensitet [4,5].

International Consensus Classification (ICC) ble publisert i 2022 som en oppdatering av den reviderte 4. utgaven av WHO-klassifikasjonen (WHO-HAEM4R), med mål om å integrere morfologiske, kliniske og genetiske data bedre i definerbare sykdomsenheter [1]. Kriteriene for PMF bygger på en multiparametertilnærming der benmargsmorfologi fortsatt er hjørnesteinen, men der genetiske markører (JAK2, CALR, MPL) og kliniske funn veies inn for å sikre klonalitet og utelukke reaktiv fibrose [2].

Beregning av International Consensus Classification (ICC)

ICCs diagnostiske kriterier for PMF er bygget opp som en sjekkliste med tre hovedkriterier og fire bikriterier. Diagnosen krever at alle tre hovedkriteriene er oppfylt pluss minst ett av fire bikriterier, helst bekreftet ved to påfølgende vurderinger [1].

Hovedkriterier:

1. Megakaryocyttær proliferasjon og atypi med retikulin-/kollagenfibrose (grad $\geq$2). Megakaryocyttene viser atypisk morfologi (store celler med uregelmessige, hyperlobulerte kjerner, ofte i tette klynger), og margen har fibrose grad 2 eller 3 etter det etablerte semikvantitative systemet (grad 0 = normalt retikulin, grad 3 = uttalt kollagenfibrose). For prefibrotisk PMF (pre-PMF) gjelder fibrose grad 0 eller 1, men megakaryocyttær atypi kreves fortsatt.
2. Oppfyller ikke ICC-kriteriene for annen myeloid neoplasi (KML, PV, ET, MDS m.fl.). Dette er et eksklusjonskriterium: BCR::ABL1 må ikke foreligge, og kriteriene for polycytemia vera eller essensiell trombocytemi skal ikke være oppfylt.
3. JAK2-, CALR- eller MPL-mutasjon foreligger, eller annen klonal markør foreligger, eller ingen tegn på reaktiv margfibrose. Klonalitet kan altså etableres enten ved påvisning av en kjent drivermutasjon eller, hvis mutasjon mangler, ved at reaktiv fibrose (infeksjon, autoimmun sykdom, metastaserende svulst m.m.) kan utelukkes.

Bikriterier (minst ett kreves):

1. Anemi som ikke kan forklares av en samtidig sykdom
2. Leukocytose $\geq 11 \times 10^9$/L
3. Palpabel splenomegali
4. LDH over øvre normalgrense

Kriteriene ble ikke utledet fra en statistisk modell med en definert kohort, men utarbeidet gjennom en konsensusprosess i en klinisk rådgivende komité (Clinical Advisory Committee) sammensatt av hematopatologer, hematologer, onkologer og genetikere. Grunnlaget var akkumulerte kliniske, morfologiske og genetiske data fra tidligere WHO-klassifikasjoner (2001, 2008, 2016) og nye holdepunkter for drivermutasjonenes rolle [1,2]. Enheten prefibrotisk PMF ble innført allerede i WHO-klassifikasjonen fra 2001 og har deretter blitt gradvis forfinet; ICC 2022 representerer den hittil mest oppdaterte definisjonen [2].

Tolkning i praksis

Kriteriene er binære av natur: enten er diagnosen PMF oppfylt, eller så er den ikke det. Utfallet avgjør likevel to klinisk avgjørende spørsmål.

Forskjellen mellom pre-PMF og ET har klinisk støtte i prospektive data. I en kohort på 131 pasienter med trombocytose som ble reklassifisert etter WHO-kriterier, hadde tidlig PMF signifikant høyere trombosefrekvens enn ET, både i anamnesen (22 % mot 8 %) og ved diagnose (15,2 % mot 1,6 %) [5]. Prefibrotisk PMF hadde en 15-års tromboserisiko på 48 %, sammenlignet med 17 % for ET. Denne forskjellen er grunnen til at en nøyaktig morfologisk klassifisering ikke er en akademisk øvelse.

Validering og ytelse

I motsetning til en prediksjonsmodell har ICC-kriteriene ingen c-statistikk eller AUC i tradisjonell forstand. Ytelsen måles i stedet i reproduserbarhet, det vil si hvor godt uavhengige patologer kommer frem til samme diagnose, og i samsvar med den parallelle WHO-klassifikasjonen.

Reproduserbarhet. En blindet multisenterevaluering med fem ekspertgrupper rapporterte et samsvar på 82 % blant 2033 pasienter med antatt ET, når standardiserte krav til prøvetaking og håndtering ble fulgt [2]. En mindre kohort på 655 tilfeller viste imidlertid bare 63 % samsvar, noe forfatterne delvis tilskriver manglende erfaring med kriteriene og utilstrekkelig prøvekvalitet [2]. En tidligere studie av 370 PVSG-definerte ET-pasienter, vurdert av tre erfarne hematopatologer, fant «betydelig interobservatørvariasjon», særlig for megakaryocyttmorfologi og samlet diagnose [3]. Retikulingraden var den enkeltvis sterkeste prediktoren for diagnostisk kategori. I denne kohorten kunne det ikke påvises forskjeller i overlevelse, trombose eller transformasjon mellom pasienter klassifisert som pre-PMF og «ekte ET», noe forfatterne tok som et argument mot gyldigheten av det morfologiske skillet [3]. Senere studier med lengre oppfølging har imidlertid vist forskjeller i tromboserisiko [5].

Samsvar med WHO 5. utgave. WHO publiserte i 2024 sin 5. utgave (WHO-HAEM5), parallelt med ICC. En sammenlignende gjennomgang konkluderer med at kriteriene for de klassiske MPN (ET, PMF, PV) i det store og hele er identiske mellom ICC og WHO-HAEM5 [4]. Den eneste påtagelige forskjellen er at WHO-HAEM5 inkluderer leukoerytroblastose som bikriterium for pre-PMF, noe ICC ikke gjør. Forfatterne bak sammenligningen, som omfatter flere av kriterienes opprinnelige arkitekter, vurderer dette tillegget som ubegrunnet [2]. I praksis innebærer dette at en pasient med leukoerytroblastose kan oppfylle WHO-HAEM5-kriteriene for pre-PMF uten å oppfylle ICC-kriteriene, men for øvrig er klassifikasjonene utbyttbare.

Begrensninger

Morfologisk subjektivitet. Hele kriteriesettet hviler på kvaliteten av benmargsbiopsien og patologens erfaring. ICC understreker eksplisitt at biopsien skal være minst 1,5 cm lang, artefaktfri, tatt i riktig vinkel mot korteks og ledsaget av aspirat og utstryk [2]. En utilstrekkelig biopsi kan verken gradere fibrose pålitelig eller vurdere megakaryocyttmorfologi. Reproduserbarheten er lavere utenfor referansesentre og i multisenterstudier der ulike laboratorier håndterer prøvene ulikt [2,3].

Utelukkelse av annen neoplasi. Det andre hovedkriteriet krever at KML, PV, ET og MDS aktivt utelukkes med respektive ICC-kriterier. Dette forutsetter tilgang til BCR::ABL1-analyse, hemoglobin- og hematokritverdier med kjønnstilpassede terskler og vurdering av dysplasi. En ufullstendig utredning kan føre til feilaktig PMF-diagnose, særlig hos pasienter med MDS/MPN-overlapp.

Klonalitet uten drivermutasjon. Det tredje hovedkriteriet tillater diagnose også når JAK2, CALR og MPL alle er negative, forutsatt at reaktiv fibrose kan utelukkes. Dette er et svakt punkt: «utelukkelse av reaktiv fibrose» er i seg selv en klinisk vurdering uten objektiv markør, og risikoen for at en reaktiv prosess feilaktig klassifiseres som PMF er reell, særlig ved lav fibrosegrad.

Leukoerytroblastose. Som det fremgår av kalkulatorens fallgruver, er leukoerytroblastose et støttende funn som ikke inngår blant de fire bikriteriene i ICC. WHO-HAEM5 inkluderer det imidlertid som bikriterium for pre-PMF [2,4]. Klinikeren bør være klar over at denne forskjellen finnes mellom de to klassifikasjonene.

To påfølgende vurderinger. ICC anbefaler at kriteriene helst bekreftes ved to anledninger. I praksis innebærer dette at et engangsfunn av anemi eller leukocytose kan være flyktig, og at diagnosen bør stilles med forsiktighet hvis bikriteriene er marginale eller forbigående.

Kilder

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP m.fl. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022;140(11):1200-1228. PMID: 35767897
2. Thiele J, Kvasnicka HM, Gianelli U m.fl. Evolution of WHO diagnostic criteria in "Classical Myeloproliferative Neoplasms" compared with the International Consensus Classification. Blood Cancer J 2025;15(1):31. PMID: 40038244
3. Wilkins BS, Erber WN, Bareford D m.fl. Bone marrow pathology in essential thrombocythemia: interobserver reliability and utility for identifying disease subtypes. Blood 2008;111(1):60-70. PMID: 17885079
4. Xiao W, Nardi V, Stein E m.fl. A practical approach on the classifications of myeloid neoplasms and acute leukemia: WHO and ICC. J Hematol Oncol 2024;17(1):56. PMID: 39075565
5. Rupoli S, Goteri G, Picardi P m.fl. Thrombosis in essential thrombocytemia and early/prefibrotic primary myelofibrosis: the role of the WHO histological diagnosis. Diagn Pathol 2015;10:29. PMID: 25885405