Konsensusgradering av Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS) hos voksne

Klinisk bakgrunn

Nevrotoksisitet er den nest vanligste toksisiteten etter CAR T-celleterapi, etter cytokinfrigjøringssyndrom (CRS). Før ASTCTs konsensusgradering fantes, var nevrotoksisitet vanskelig å gradere konsekvent mellom sentre og studier. CTCAE-systemet, som var utformet for konvensjonelle legemiddeltoksisiteter, hadde ikke feber som krav for CRS og var ikke tilpasset engangsinfusjon av celler. Ulike sentre brukte ulike begreper for det samme symptombildet: forvirring, delirium, encefalopati, kognitiv forstyrrelse, somnolens og nedsatt våkenhet ble brukt om hverandre, noe som gjorde sammenligninger mellom produkter og studier nær sagt umulige [1].

Den kliniske utfordringen er at nevrotoksisiteten kan variere fra subtil forvirring og nedsatt håndskrift til livstruende krampeanfall og hjerneødem, og at den tidsmessig ofte følger etter CRS, men kan ha en uavhengig dynamikk og respons på behandling. Et standardisert graderingssystem som fungerer ved sengekanten og kan brukes likt på tvers av sentre, trengs for å veilede tiltaksnivået: når støttebehandling er nok, når spesifikk behandling skal settes inn, og når intensivbehandling kreves.

Beregning av ASTCT-konsensusgradering av Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome

ASTCTs konsensusgradering ble utarbeidet av 49 eksperter på et møte i Arlington, Virginia, 20. til 21. juni 2018, støttet av American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT). Deltakerne besto av ledere fra akademiske CAR T-sentre, industrirepresentanter, CIBMTR, American Society of Hematology og National Cancer Institute [1]. Det var en konsensusprosess, ikke en statistisk utledet modell: målet var et objektivt, reproduserbart system som kunne brukes ved sengekanten og anvendes likt på tvers av sentre og produkter. Systemet ble også presentert ved CIBMTR CT Registry Forum i oktober 2018 for ytterligere kommentarer fra interessenter [1].

Samlet ICANS-grad settes som den alvorligste graden blant fem domener [1]:

$$\text{ICANS-grad} = \max(\text{grad}$${\text{ICE}}, \text{grad}{\text{bevissthet}}, \text{grad}{\text{krampeanfall}}, \text{grad}{\text{motorisk}}, \text{grad}_{\text{ICP}})

ICE-skår er en nevrokognitiv vurdering på 10 poeng (Immune effector Cell-associated Encephalopathy) som ble innført av CARTOX-arbeidsgruppen som en erstatning, egnet for bruk ved sengekanten, for flere overlappende CTCAE-begreper [2]. Vurderingen omfatter orientering, benevning av gjenstander, evne til å følge instruksjoner, skriveevne og oppmerksomhet. Nedsatt håndskrift (dysgrafi) er et tidlig og følsomt tegn; i det kliniske eksempelet som Neelapu m.fl. beskrev, var nedsatt håndskrift det første nevrotoksisitetsfunnet, før objektiv forvirring [2]. Skår 10 (ingen påvirkning) tilsvarer grad 0; 7-9 tilsvarer grad 1; 3-6 tilsvarer grad 2; 0-2 hos en pasient som lar seg vekke, tilsvarer grad 3; 0 hos en pasient som ikke lar seg vekke eller som ikke kan gjennomføre ICE, tilsvarer grad 4.

Nedsatt bevissthetsnivå vurderes ut fra respons på stimulering: normal, helt våken = 0; våkner spontant = 1; våkner ved tiltale = 2; våkner bare ved taktil stimulering = 3; lar seg ikke vekke eller krever kraftig/gjentatt taktil stimulering, stupor eller koma = 4.

Krampeanfall: ingen = 0; klinisk krampeanfall som raskt går i regress, eller ikke-konvulsive anfall på EEG som responderer på behandling = 3; livstruende langvarig krampeanfall (>5 min) eller gjentatte anfall uten tilbakegang til utgangspunktet = 4.

Motoriske funn har ikke grad 1-3 i systemet. Ingen funn = 0; dyp fokal motorisk svakhet som hemiparese eller paraparese = 4. Det bidrar enten ikke, eller det er grad 4.

Tegn på forhøyet intrakranielt trykk/hjerneødem: ingen = 0; fokalt eller lokalt ødem på nevroradiologi = 3; diffust hjerneødem, dekerebrasjons- eller dekortikasjonsstilling, abducensparese, papilleødem eller Cushings trias = 4.

Tolkning i praksis

En enkelt grad 4 i ett domene setter hele ICANS-graden til 4, uavhengig av de øvrige domenene. Det gjelder for eksempel en pasient med ICE 8 som utvikler hemiparese: det motoriske domenet gir grad 4, og hele graderingen blir 4, selv om de øvrige domenene ville tilsvart grad 1. Samtidig cytokinfrigjøringssyndrom skal graderes separat med ASTCTs CRS-system, siden de to toksisitetene har ulik dynamikk og respons på behandling [1].

Validering og ytelse

Siden systemet er konsensusbasert og ikke statistisk utledet, finnes det ingen tradisjonell utledningskohort med mål på diskriminasjon. Det er derimot anvendt prospektivt i flere kohorter og har blitt den felles standarden for rapportering av toksisitet i CAR T-studier.

I en nederlandsk populasjonsbasert kohort på 154 pasienter med residiverende eller refraktært storcellet B-cellelymfom behandlet med axicabtagene ciloleucel mellom 2019 og 2022 ble ICANS gradert prospektivt etter ASTCT-systemet [3]. Seksti prosent av pasientene fikk ICANS av noen grad, og 41 prosent fikk grad 2 eller høyere. Fjorten prosent trengte intensivbehandling, og to pasienter døde som følge av ICANS [3]. EASIX-skåren, et verktøy for å forutsi endotelaktivering og dermed toksisitetsrisiko, viste bare moderat prediktiv evne for ICANS grad 2 eller høyere med AUC 0,61 til 0,62 og hadde ingen signifikant assosiasjon med ICANS grad 3 eller høyere [3]. Det understreker at alvorlig ICANS ikke kan forutsies pålitelig med dagens biomarkører, og at ASTCT-graderingen forblir det primære instrumentet for å identifisere og kvantifisere toksisitet når den først inntreffer.

I den internasjonale CARTTAS-kohorten, som omfattet 21 intensivavdelinger i åtte land og 942 CAR T-behandlede pasienter, trengte 27 prosent intensivbehandling [4]. Blant pasientene som ble vurdert med ICANS-gradering ved innleggelsen, hadde 35 prosent grad 3-4 ICANS. Nittidagers mortalitet i intensivkohorten var 22 prosent. Skrøpelighet, bakteriell infeksjon og behov for livreddende behandling innen 24 timer var uavhengige risikofaktorer for død [4]. Studien viser at alvorlig ICANS ofte sammenfaller med systemisk inflammasjon og infeksjonsrisiko, noe som forverres av den immunsuppresjonen selve behandlingen medfører.

Begrensninger

Systemet er utformet for nevrotoksisitet etter immuneffektorcelleterapi hos voksne, først og fremst CD19- og BCMA-rettet CAR T-celleterapi. Det er ikke validert for pediatriske populasjoner i den formen som beskrives her; en egen pediatrisk tilpasning omtales i originalpublikasjonen [1].

ICE-skåren forutsetter at pasienten er våken og samarbeidsvillig. Hos en pasient med nedsatt våkenhet kan ICE ikke gjennomføres, og domenet settes automatisk til grad 4, noe som kan overvurdere alvorlighetsgraden hvis den nedsatte våkenheten er lett og forbigående. Samtidig kan subtile kognitive forstyrrelser overses hvis vurderingen ikke gjøres systematisk og gjentatt.

Motoriske funn har ikke grad 1-3: enten mangler funn, eller så når de grad 4. En pasient med lettere motorisk svakhet som ikke oppfyller kriteriene for dyp fokal svakhet, havner dermed på grad 0 i dette domenet, noe som kan undervurdere alvorligheten.

Hodepine er vanlig etter CAR T-celleterapi, men regnes ikke nødvendigvis som ICANS i seg selv [1]. Å gradere hodepine som eneste nevrologiske symptom kan føre til overgradering hvis den ikke ledsages av objektive kognitive funn.

Systemet er ordinalskalert og maksimumsbasert: ett enkelt alvorlig domene kan dominere graderingen selv om de øvrige domenene er lette. Det gjenspeiler sikkerhetstenkningen i utformingen, men innebærer at en pasient med isolert kortvarig krampeanfall (grad 3) og for øvrig ICE 9 får samme samlede grad som en pasient med flere og dypere forstyrrelser. Kritikken mot dette har ført til forslag om alternative tester ved sengekanten, som Berlin-Hannover-testen, som tar sikte på en finere risikostratifisering ved lette til moderate grader [5], men ASTCT-systemet gjelder fortsatt som bred standard for rapportering av toksisitet og klinisk håndtering.

Kilder

1. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638. PMID: 30592986
2. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy: assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(1):47-62. PMID: 28925994
3. de Boer JW, Keijzer K, Pennings ERA, et al. Population-Based External Validation of the EASIX Scores to Predict CAR T-Cell-Related Toxicities. Cancers. 2023;15(22):5443. PMID: 38001703
4. Azoulay É, Castro P, Maamar A, et al. Outcomes in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy who were admitted to intensive care (CARTTAS): an international, multicentre, observational cohort study. Lancet Haematol. 2021;8(5):e355-e364. PMID: 33894170
5. Völker L, Müller-Jensen L, Carl S, et al. The Berlin-Hannover ICANS severity assessment: a novel bedside test to evaluate CAR T-cell-associated neurotoxicity. Front Neurol. 2026;17:41648666. PMID: 41648666