Gleason-score for prostatakreft

Klinisk bakgrunn

Gleason-skåren er det dominerende prognostiske verktøyet for lokalisert prostatakreft og styrer i praksis alle behandlingsbeslutninger etter histopatologisk diagnostikk. Instrumentet fyller to funksjoner samtidig: det oppsummerer den histologiske aggressiviteten til tumoren i én enkelt skår, og det oversetter denne skåren til en ISUP-gradgruppe som er direkte knyttet til risikostratifisering og valget mellom aktiv overvåking, strålebehandling og kirurgi. Uten en strukturert gradering ville beslutningen om behandlingsintensitet ved sykdom med lav og intermediær risiko bli tilfeldig, med fare for både overbehandling av indolente tumorer og underbehandling av aggressive.

Beregning av Gleason-skår

Gleason-skåren er summen av de to vanligste arkitektoniske mønstrene i tumoren, gradert på en skala fra 1 til 5, der lavere tall betyr mer veldifferensiert, glandulær arkitektur og høyere tall betyr dårligere differensiering med faste strenger, cribriforme mønstre eller nekrose:

$$\text{Gleason-skår} = \text{primært mønster} + \text{sekundært mønster}$$

Det primære mønsteret er det vanligste mønsteret i tumoren. Det sekundære mønsteret er det nest vanligste. Dersom tumoren er ensartet, med bare ett mønster, brukes dette som både primært og sekundært (for eksempel 3+3=6). I moderne praksis tildeles mønster 1 eller 2 praktisk talt aldri; laveste skår på en biopsi er dermed 3+3=6, som svarer til ISUP-gradgruppe 1.

ISUP-gradgruppene, vedtatt ved ISUP-konsensuskonferansen i 2014 og av WHO i 2016 [2], oversetter Gleason-skåren til fem prognostisk distinkte kategorier:

Det klinisk vesentlige er at 3+4 og 4+3 havner i ulike gradgrupper (henholdsvis 2 og 3), siden studier har vist signifikant dårligere prognose for 4+3 [2]. Ved Gleason-skår 8 kan primær- og sekundærmønsteret være 4+4, 3+5 eller 5+3, men samtlige sorteres til gradgruppe 4.

Det opprinnelige Gleason-systemet ble utledet fra en kohort fra Veterans Administration Cooperative Urological Research Group på 1960-tallet, der Donald F. Gleason graderte prostatakarsinomer ut fra de arkitektoniske mønstrene ved lav forstørrelse og korrelerte disse til overlevelse [1]. Systemet ble revidert ved ISUP-konsensus i 2005 og gjennomgikk sin siste store revisjon ved konsensuskonferansen i 2014, da cribriforme og glomeruloide kjertler eksplisitt ble klassifisert som mønster 4 og gradgruppesystemet ble innført [2].

Tolkning i praksis

ISUP-gradgruppen er den variabelen behandlingsbeslutninger bygger på, ikke råskåren i seg selv. Tabellen under oppsummerer hvordan gradgruppene forholder seg til risikostratifisering og typiske håndteringsveier.

Aktiv overvåking er godt validert for gradgruppe 1. I en nordamerikansk multisenterkohort på 2 155 menn med prostatakreft med gunstig risiko (90% gradgruppe 1) og median oppfølging på 7,2 år var den 10-årige insidensen av metastase 1,4% og den prostatakreftspesifikke mortaliteten 0,1% [4]. For gradgruppe 2 kan aktiv overvåking vurderes under strenge vilkår: en nederlandsk kohort viste at 54% av pasientene med biopsi-gradgruppe 2 uten cribriform/intraduktal komponent hadde gradgruppe $\geq$3 eller cribriform/intraduktal komponent i prostatektomipreparatet [3], og supplerende risikomarkører (PI-RADS 5, høy andel mønster 4, klinisk stadium T3) bør derfor vurderes før trygg overvåking kan garanteres [3].

Validering og ytelse

ISUP-gradgruppesystemet ble validert ved innføringen i en multiinstitusjonell studie som omfattet over 20 000 prostatektomipreparater, over 16 000 biopsier og drøyt 5 000 biopsier fulgt av strålebehandling [2]. En systematisk oversikt av Offermann og medarbeidere, som inkluderte 15 studier publisert fra 2016 til 2018, fant at majoriteten av studiene tilla det nye gradgruppesystemet høyere prognostisk nøyaktighet enn det tidligere Gleason-systemet, med biokjemisk residiv som vanligste endepunkt [3]. En viktig svakhet som ble bemerket, var at bare i en delmengde av studiene var historiske prøver regradert etter de nye ISUP-kriteriene, snarere enn at de bare var omsortert til de nye gradgruppene, noe som kan ha overestimert gevinsten.

Biopsigradens evne til å forutsi graden i prostatektomipreparatet er begrenset av problemer med prøvetakingen. En metaanalyse som omfattet 10 studier og 1 215 menn viste at MR-målrettet biopsi var mindre utsatt for oppgradering ved prostatektomi enn systematisk biopsi (OR 2,47; 95% KI 1,48-4,14; p = 0,001) [5]. I en nederlandsk kohort ble biopsi-gradgruppe 2 oppgradert til gradgruppe $\geq$3 ved prostatektomi hos 24% av pasientene, mens 3,9% ble nedgradert [3]. For gradgruppe 1 angis oppgraderingsfrekvenser på 43 til 67% i systematiske biopsier [3], noe som illustrerer at biopsiskåren skal tolkes med forsiktighet, særlig ved beslutninger om aktiv overvåking.

Begrensninger

Gleason-skåren bygger på morfologisk vurdering av arkitektoniske mønstre og fanger ikke opp molekylære egenskaper, tumormikromiljø eller immunologiske faktorer. Følgende spesifikke begrensninger er viktige å kjenne til:

Mønster 1 og 2 tildeles praktisk talt aldri i moderne biopsipraksis. Skårer under 3+3=6 er svært uvanlige, og verdiene for mønster 1 og 2 i kalkulatoren er beholdt teoretisk for kontinuitet, men er knapt relevante i klinisk arbeid.

Biopsi underestimerer graden. Cribriform/intraduktal komponent har en sensitivitet på biopsi på 45-57% og en spesifisitet på 87-93% [3]. Omkring 40% av menn med biopsi-gradgruppe 2 uten cribriform på biopsien har cribriform/intraduktal komponent ved prostatektomi [3]. Ved beslutninger om aktiv overvåking for gradgruppe 2 bør andel mønster 4, PI-RADS-resultat og klinisk stadium veies inn som supplerende risikomarkører, ikke bare skåren alene.

Målrettet biopsi reduserer risikoen for oppgradering sammenlignet med systematisk biopsi alene [5], men fjerner ikke prøvetakingsfeilen helt.

Interobservatørvariabilitet. Grensedragningen mellom mønster 3 og 4 (særlig "poorly formed glands") er kjent for å være observatøravhengig. ISUP-konsensus i 2014 fastslo at små, dårlig formede kjertler ("poorly formed glands") mellom velformede kjertler ikke alene begrunner mønster 4, og at grensetilfeller ved knusningsartefakter skal tildeles den lavere graden [2].

Ved intraduktalt karsinom (IDC-P) uten invasiv komponent skal Gleason-skår ikke tildeles, etter ISUP-konsensus i 2014 [2], siden IDC-P per definisjon er assosiert med aggressiv sykdom, men ikke er en selvstendig invasiv kreft. I praksis forekommer det likevel oftest sammen med invasivt adenokarsinom.

Graderingen gjelder ubehandlet acinært adenokarsinom. Etter androgendeprivasjon eller strålebehandling endres morfologien slik at Gleason-gradering ikke skal brukes på behandlet vev, og andre histologiske typer, som nevroendokrine karsinomer, graderes ikke etter Gleason. Skåren rapporteres dessuten både per biopsisylinder og som en samlet grad for prostata; hvilken av dem man leser av, har betydning når gradgruppen skal brukes i et behandlingsvalg.

Gleason-skåren er ikke tilstrekkelig som eneste prognostiske variabel. Den skal alltid tolkes sammen med PSA, klinisk stadium, tumorvolum på biopsi og bildefunn. Ved aktiv overvåking bør i tillegg andel mønster 4 og forekomst av cribriform/intraduktal komponent rapporteres separat, siden disse er uavhengige risikomarkører som ikke rommes i selve skåren [3].

Kilder

1. Gleason DF. Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother Rep 1966;50(3):125-8. PMID: 5948714
2. Epstein JI, Egevad L, Amin MB m.fl. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System. Am J Surg Pathol 2016;40(2):244-52. PMID: 26492179
3. van der Slot MA, Seyrek N, Kweldam CF m.fl. Percentage Gleason pattern 4 and PI-RADS score predict upgrading in biopsy Grade Group 2 prostate cancer patients without cribriform pattern. World J Urol 2022;40(11):2723-2729. PMID: 36190529
4. Newcomb LF, Schenk JM, Zheng Y m.fl. Long-Term Outcomes in Patients Using Protocol-Directed Active Surveillance for Prostate Cancer. JAMA 2024;331(24):2084-2093. PMID: 38814624
5. Goel S, Shoag JE, Gross MD m.fl. Concordance Between Biopsy and Radical Prostatectomy Pathology in the Era of Targeted Biopsy: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol 2020;3(1):10-20. PMID: 31492650