Graded Prognostic Assessment for Gastrointestinal Cancer (GI-GPA)

Klinisk bakgrunn

Hjernemetastaser fra gastrointestinale kreftformer utgjør omkring 6 % av alle hjernemetastaser. Prognosen er dårligere enn for hjernemetastaser fra nesten alle andre primærtumorer, med en medianoverlevelse på omkring 8 måneder fra diagnosen hjernemetastase stilles. Spredningen i overlevelse er likevel svært stor, fra noen uker til flere år, og kliniske beslutninger om behandlingsintensitet, fra aggressiv lokalbehandling til ren symptomlindring, krever en strukturert måte å veie prognostiske faktorer mot hverandre. GI-GPA ble utviklet for å fylle denne funksjonen og erstatte den tidligere diagnosespesifikke GPA for gastrointestinale kreftformer, som utelukkende var basert på Karnofsky Performance Status (KPS) og dermed ikke skilte pasientene godt nok fra hverandre.

Beregning av GI-GPA

GI-GPA er summen av fire variabler, hver av dem poengsatt i trinn på 0, 0,5, 1 eller 2:

$$\text{GI-GPA} = \text{Alder} + \text{KPS} + \text{Ekstrakraniale metastaser} + \text{Antall hjernemetastaser}$$

der:

• Alder: <60 år = 0,5; ≥60 år = 0
• Karnofsky Performance Status: 90-100 = 2; 80-90 = 1; <80 = 0
• Ekstrakraniale metastaser: Foreligger ikke = 0,5; Foreligger = 0
• Antall hjernemetastaser: 1 = 1; 2-3 = 0,5; >3 = 0

Poengsummen går fra 0 til 4 og deles inn i fire grupper: 0-1,0, 1,5-2,0, 2,5-3,0 og 3,5-4,0.

Derivasjonskohorten besto av 792 pasienter med gastrointestinal kreft og nydiagnostiserte hjernemetastaser, behandlet ved 18 institusjoner i tre land (USA, Canada, Japan) mellom 2006 og 2017 [1]. Variablene ble valgt ut og vektet ut fra hazard ratio i en multippel Cox-regresjon. Av seks signifikante faktorer i den første modellen (KPS, alder, ekstrakraniale metastaser, antall hjernemetastaser, hemoglobin og primær tumorlokalisasjon) valgte forfatterne å beholde fire, siden tillegg av henholdsvis hemoglobin og primær tumorlokalisasjon ikke bedret den prediktive evnen til modellen nevneverdig. I den opprinnelige kohorten fra 1985 til 2005 (n = 209) var KPS den eneste prognostiske faktoren; i den oppdaterte kohorten ble også alder, ekstrakranial metastasering og antall hjernemetastaser uavhengig signifikante.

Medianoverlevelsen i derivasjonskohorten var 8 måneder. Fordelt på GPA-gruppe var medianoverlevelsen henholdsvis 3, 7, 11 og 17 måneder for gruppene 0-1,0, 1,5-2,0, 2,5-3,0 og 3,5-4,0 (p < 0,001) [1]. Over 30 % av pasientene havnet i den dårligste gruppen (≤1,0).

Tolkning i praksis

GI-GPA skal tolkes som en støtte for valg av behandlingsintensitet og for samtaler om forventet overlevelse, ikke som et selvstendig beslutningsverktøy. Tabellen under oppsummerer hvordan gruppene kan oversettes til klinisk handling:

I den japanske valideringskohorten, der samtlige pasienter ble behandlet med stereotaktisk strålebehandling, ble GI-GPA 1,5-2,0 identifisert som en nedre terskel for å betrakte pasienten som en egnet kandidat for stereotaktisk strålebehandling som eneste modalitet [3]. For pasienter med GI-GPA ≤1,0 var medianoverlevelsen etter helhjernebestråling 2,0 måneder og ettårsoverlevelsen 0 % i den europeiske valideringskohorten, noe som understreker at en poengsum i denne gruppen ikke bør begrunne aggressiv behandling uten sterke individuelle grunner [2].

Vanlige fallgruver. Poengsummen er følsom for hvordan KPS settes, og KPS-vurderingen varierer mellom observatører, særlig i overgangen mellom 80 og 90. Nevrologiske utfall som bedres raskt på kortikosteroider kan gi et kunstig lavt KPS dersom skåren settes i den akutte fasen, og en ny vurdering etter noen dager med steroidbehandling gir ofte et riktigere bilde av funksjonsnivået. Antall hjernemetastaser avhenger også av bildemodalitet: MR med kontrast påviser flere og mindre lesjoner enn CT, slik at samme pasient kan havne i ulik gruppe avhengig av hvordan utredningen er gjort.

Validering og ytelse

Diskriminering i derivasjonskohorten. C-indeks for den oppdaterte GI-GPA var 0,633, sammenlignet med 0,610 for den opprinnelige modellen. Det teoretiske maksimumet for c-indeks begrenses av at fire poengklasser innebærer at omkring 32 % av tilfeldige pasientpar får samme predikerte overlevelse, og det teoretiske taket anslås derfor til omkring 0,84 [1]. Forbedringen fra den gamle til den nye modellen var dermed moderat.

Ekstern validering, Europa. Nieder og medarbeidere validerte GI-GPA i en retrospektiv kohort på 92 pasienter fra Tyskland og Norge, behandlet mellom 2005 og 2018 [2]. Samtlige pasienter fikk strålebehandling mot hjernemetastasene, men kohorten var selektert mot dårligere prognose: 49 % havnet i gruppen 0-1,0 og bare 10 % i gruppen 3,5-4,0. Medianoverlevelsen per gruppe var henholdsvis 2,3, 4,4, 9,4 og 12,7 måneder (p < 0,0001). Forskjellene mellom nærliggende grupper var statistisk signifikante, men medianoverlevelsen var kortere i samtlige grupper sammenlignet med derivasjonskohorten. Den samlede medianoverlevelsen var 4 måneder mot 8 måneder i derivasjonskohorten. Forfatterne forklarer forskjellen med en høyere andel pasienter med lav KPS (bare 23 % hadde KPS 90-100 mot 31 % i derivasjonskohorten), en høyere andel kolorektale tumorer (77 % mot 54 %) og forskjeller i behandlingsintensitet. Alder var ikke signifikant prognostisk i denne kohorten, muligens på grunn av begrenset statistisk styrke.

Ekstern validering, Japan. Yamamoto og medarbeidere analyserte 802 pasienter behandlet med gamma knife-stereotaktisk strålebehandling mellom 1998 og 2018 [3]. Medianoverlevelsen etter stereotaktisk strålebehandling var 5,7 måneder. Medianoverlevelsen per GI-GPA-gruppe var henholdsvis 3,5, 6,1, 7,7 og 11,0 måneder (p < 0,0001). Diskrimineringen mellom de to midterste gruppene (1,5-2,0 og 2,5-3,0) var imidlertid ikke statistisk signifikant (HR 1,204, 95 % KI 0,982-1,474, p = 0,073), noe som tyder på at GI-GPA har større vanskeligheter med å skille pasienter i den intermediære sonen, særlig i en populasjon som er selektert for stereotaktisk strålebehandling. I multivariabel analyse ble KPS, solitær tumor, kontrollert primærtumor og fravær av ekstrakraniale metastaser bekreftet som uavhengige prognostiske faktorer.

Oppsummert bekrefter begge de eksterne valideringene at GI-GPA gjenspeiler prognostisk forskjell mellom gruppene, men den absolutte overlevelsen i hver gruppe varierer med sammensetningen av populasjonen og med behandlingsintensiteten. Overlevelsestallene fra derivasjonskohorten i kalkulatoren bør derfor tolkes som veiledende, ikke som individuelle prediksjoner.

Begrensninger

GI-GPA gjelder for pasienter med nydiagnostiserte hjernemetastaser fra gastrointestinal kreft. Den gjelder ikke for hjernemetastaser fra andre primærtumorer, der det finnes diagnosespesifikke GPA-versjoner (lunge-, bryst-, melanom- og nyrecellekreft). Den generiske GPA eller RPA skal ikke brukes ved gastrointestinale primærtumorer, siden disse ikke fanger opp de prognostiske faktorene som er spesifikke for denne gruppen. Skåren er utviklet for parenkymatøse hjernemetastaser og er ikke validert ved leptomeningeal karsinomatose, som utredes og håndteres på egne premisser.

Modellen er utledet retrospektivt og bærer med seg den seleksjonsskjevheten som følger med retrospektive databaser. Behandlingsvalgene i derivasjonskohorten gjenspeiler praksis ved 18 institusjoner mellom 2006 og 2017, og man kan ikke trekke slutninger om at én behandling er bedre enn en annen ut fra overlevelsesdataene [1]. Systemisk behandling før og etter diagnosen hjernemetastase var ikke systematisk registrert, noe som er en betydelig svakhet tatt i betraktning at moderne systemisk behandling, inkludert målrettede legemidler og immunterapi, kan påvirke overlevelsen betydelig.

Molekylær profilering var sparsomt rapportert. HER2-positivitet viste en trend mot bedret overlevelse (p = 0,066) hos pasienter med kreft i ventrikkel, øsofagus og den gastroøsofageale overgangen, men ble ikke inkludert i modellen [1]. Etter hvert som molekylære markører blir rutinemessig tilgjengelige, kan GI-GPA måtte oppdateres, i analogi med hvordan Lung-molGPA integrerte EGFR- og ALK-status.

Primær tumorlokalisasjon påvirker overlevelsen, men inngår ikke i poengsummen. I derivasjonskohorten varierte medianoverlevelsen fra 2 måneder (ventrikkelkreft) til 14 måneder (analkreft) avhengig av primærlokalisasjon [1]. En pasient med analkreft og en pasient med ventrikkelkreft kan altså få samme GI-GPA-poengsum, men ha svært ulik prognose.

Alder som prognostisk faktor er blitt stilt spørsmål ved i eksterne valideringer. I den europeiske kohorten var alder ikke signifikant, muligens på grunn av lite utvalg [2]. I den japanske kohorten, der samtlige ble behandlet med stereotaktisk strålebehandling, var alder heller ikke blant de faktorene som ble bekreftet i multivariabel analyse [3].

Kilder

1. Sperduto PW, Fang P, Li J, m.fl. Estimating survival in patients with gastrointestinal cancers and brain metastases: an update of the graded prognostic assessment for gastrointestinal cancers (GI-GPA). Clin Transl Radiat Oncol. 2019;18:39-45. PMID: 31341974
2. Nieder C, Hintz M, Popp I, m.fl. Validation of the graded prognostic assessment for gastrointestinal cancers with brain metastases (GI-GPA). Radiat Oncol. 2020;15:35. PMID: 32054485
3. Yamamoto M, Serizawa T, Sato Y, m.fl. Stereotactic radiosurgery results for patients with brain metastases from gastrointestinal cancer: a retrospective cohort study of 802 patients with GI-GPA validity test. Adv Radiat Oncol. 2021;6:100721. PMID: 34934852