Fong-score for residiv av kolorektal kreft

Klinisk bakgrunn

Leverreseksjon er den eneste behandlingen som gir mulighet for helbredelse ved kolorektale levermetastaser, men residiv oppstår hos opptil 75 prosent av pasientene etter inngrepet. Beslutningen om hvorvidt reseksjon er berettiget, og om perioperativ kjemoterapi skal gis, krever en vurdering av den individuelle residivrisikoen og prognosen som pasientens tumorbiologi medfører. Fongs kliniske risikoskår ble utviklet nettopp for å strukturere denne vurderingen ut fra klinisk tilgjengelige variabler, og for å unngå at pasienter med ugunstig risikoprofil gjennomgår stor kirurgi uten tilsvarende gevinst.

Beregning av Fongs kliniske risikoskår

Skåren beregnes som summen av fem binære variabler, der hver variabel gir 0 eller 1 poeng:

$$\text{Fongs poeng} = N_{\text{primær}} + DFI_{<12} + N_{\text{lever}} > 1 + D_{\text{max}} > 5 + CEA_{>200}$$

der $N_{\text{primær}}$ angir lymfeknutepositiv primærtumor (1 = ja), $DFI_{<12}$ angir sykdomsfritt intervall fra primærtumor til metastaser under 12 måneder (1 = ja), $N_{\text{lever}} > 1$ angir mer enn én levertumor (1 = ja), $D_{\text{max}} > 5$ angir at største levertumor er over 5 cm (1 = ja) og $CEA_{>200}$ angir preoperativt CEA over 200 ng/mL (1 = ja). Skåren varierer mellom 0 og 5.

Utledningskohorten omfattet 1001 konsekutive pasienter som gjennomgikk leverreseksjon for kolorektale levermetastaser ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center mellom juli 1985 og oktober 1998 [1]. Multivariat analyse identifiserte sju uavhengige prediktorer for ugunstig utfall: positiv reseksjonsrand, ekstrahepatisk sykdom, lymfeknutepositiv primærtumor, sykdomsfritt intervall under 12 måneder, mer enn én levertumor, største tumor over 5 cm og CEA over 200 ng/mL. De to første (positiv rand og ekstrahepatisk sykdom) er ikke kjent preoperativt og ble ekskludert fra skåren. De fem gjenværende variablene utgjorde det preoperative systemet som ble testet mot totaloverlevelse og residiv. Femårsoverlevelsen i kohorten var 37 prosent og tiårsoverlevelsen 22 prosent. Skåren var sterkt prediktiv for utfall ($p < 0{,}0001$). Ingen pasient med skår 5 var langtidsoverlever [1].

Tolkning i praksis

Fong delte pasientene inn i to klinisk handlingsrettede grupper ut fra skåren. Hovedbudskapet er at skår 0 til 2 markerer en gruppe der reseksjon er godt begrunnet, mens skår 3 til 5 signaliserer ugunstig prognose og gir grunn til å vurdere adjuvant eller eksperimentell behandling [1].

En skår på null utelukker ikke residiv, og en høy skår utelukker ikke langtidsoverlevelse. Skåren skal ikke brukes som en ja-eller-nei-test, men som støtte for risikostratifisering og for diskusjonen om perioperativ behandlingsstrategi [1].

Skåren bygger utelukkende på preoperative variabler og hører hjemme som utgangspunkt for diskusjonen i multidisiplinært team. Vurderingen av teknisk resektabilitet, forventet gjenværende levervolum og pasientens funksjonsnivå veier minst like tungt som poengsummen, og en ugunstig skår taler for at behandlingsrekkefølgen drøftes, ikke at kirurgi uten videre forkastes.

Validering og ytelse

I en ekstern populasjonsbasert validering i det nederlandske nasjonale kreftregisteret, som omfattet 1105 pasienter diagnostisert med kolorektale levermetastaser i 2015 til 2016 og behandlet med reseksjon eller ablasjon, hadde Fongs skår en c-indeks for totaloverlevelse på 0,577 (95 % KI 0,554 til 0,601) [2]. Det er bare marginalt bedre enn tilfeldig klassifisering, og betydelig lavere enn den diskriminasjonen man kunne forvente ut fra utledningskohorten. Studien fant at skåren ikke var tilstrekkelig for kliniske beslutninger, og at både Fongs skår og den nyere GAME-skåren presterte dårligere i denne populasjonen enn i sine respektive utledningskohorter [2].

En annen ekstern studie, fra Erasmus MC i Rotterdam med 352 pasienter som gjennomgikk leverreseksjon i 2000 til 2008, viste at Fongs skår var prediktiv for totaloverlevelse og residivfri overlevelse hos pasienter som ikke fikk neoadjuvant kjemoterapi ($p < 0{,}001$ henholdsvis $p = 0{,}001$) [3]. Hos pasienter som fikk neoadjuvant kjemoterapi var skåren derimot ikke signifikant når den ble beregnet før behandlingen startet ($p = 0{,}592$ for totaloverlevelse). Når skåren i stedet ble beregnet etter neoadjuvant kjemoterapi, ble den signifikant prediktiv igjen ($p = 0{,}003$) [3]. Kjemoterapi reduserer tumorstørrelse, CEA-verdier og iblant antallet metastaser, og dermed det antallet poeng pasienten får, noe som forskyver betydningen av skåren.

Begrensninger

Fongs skår ble utledet i en kohort som ble operert i 1985 til 1998, før moderne systemisk behandling med oksaliplatin- og irinotekanbaserte regimer og målrettede legemidler ble innført. Den gjenspeiler ikke den behandlingskonteksten som gjelder i dag, der neoadjuvant kjemoterapi rutinemessig gis ved metastaser som initialt er irresektable eller i grenseland for reseksjon. Som Ayez med flere viste, mister skåren sin prediktive evne når den brukes før neoadjuvant kjemoterapi, og den skal i slike tilfeller beregnes på variablene etter behandling [3].

Skåren inkluderer ikke molekylære markører som RAS- eller BRAF-mutasjonsstatus, som i dag er kjent som uavhengige prognostiske faktorer for utfall ved kolorektale levermetastaser. Den tar heller ikke hensyn til ekstrahepatisk sykdom eller reseksjonsrandens status, to av de sterkeste prediktorene som ble identifisert i utledningskohorten, men som ble ekskludert fordi de ikke er kjent preoperativt [1]. En pasient kan derfor ha skår 0 og samtidig ha ekstrahepatisk metastasering som forverrer prognosen betydelig.

Alle de fem variablene er dikotomiserte. En pasient med to små metastaser og en pasient med ti får samme poeng for antall, og det samme gjelder for tumorstørrelse og CEA-nivå. Dikotomiseringen gjør skåren enkel å bruke ved sengekanten, men gjør også at mye av den prognostiske informasjonen om tumorbyrde går tapt, og den er en del av forklaringen på den beskjedne diskrimineringen i eksterne kohorter.

Den lave c-indeksen på 0,577 i den nederlandske populasjonsbaserte kohorten [2] tyder på at skåren i en moderne allmenn populasjon har begrenset diskrimineringsevne og ikke alene kan styre beslutninger om operabilitet. Den skal supplere, ikke erstatte, moderne bildediagnostikk, molekylær profilering og vurdering av ekstrahepatisk sykdom.

Kilder

1. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Ann Surg. 1999;230(3):309-18. PMID: 10493478
2. Bolhuis K, Wensink GE, Elferink MAG, m.fl. External Validation of Two Established Clinical Risk Scores Predicting Outcome after Local Treatment of Colorectal Liver Metastases in a Nationwide Cohort. Cancers (Basel). 2022;14(10):2356. PMID: 35625968
3. Ayez N, Lalmahomed ZS, van der Pool AEM, m.fl. Is the clinical risk score for patients with colorectal liver metastases still useable in the era of effective neoadjuvant chemotherapy? Ann Surg Oncol. 2011;18(10):2757-63. PMID: 21638093