FIGO-stadieinndeling for eggstokkreft (2014)

Klinisk bakgrunn

Stadieinndeling av epitelial eggstokkreft, egglederkreft og primær peritonealkreft er avgjørende for tre kliniske beslutninger: omfanget av adjuvant kjemoterapi, prognosekommunikasjon og vurdering av cytoreduktiv kirurgi. Uten en anatomisk klassifikasjon basert på kirurgiske og patologiske funn er det ikke mulig å sammenligne behandlingsserier eller stratifisere pasienter i kliniske studier.

FIGO publiserte i 2014 en revidert stadieinndeling som forente eggstokk-, eggleder- og primær peritonealkreft i ett enkelt system [1]. Dette gjenspeiler den økende dokumentasjonen for at mange høygradige serøse svulster, som tidligere ble klassifisert som primær eggstokkreft, faktisk oppstår i egglederen og sprer seg sekundært til eggstokken og peritoneum. Den tidligere FIGO-klassifikasjonen fra 1988 var begrenset til eggstokkreft og håndterte ikke eggleder- og peritonealkreft separat. Revisjonen fra 2014 erstattet dette med et felles anatomisk system.

Revisjonen innførte samtidig at primær lokalisasjon (eggstokk, eggleder, peritoneum eller uavklart opphav) og histologisk type skal angis sammen med stadiet. Høygradig serøst karsinom utgjør majoriteten av tilfellene, mens lavgradig serøst, endometrioid, klarcellet og mucinøst karsinom har egne forløp og behandlingsvalg. Stadium alene beskriver derfor ikke sykdommen fullstendig.

Beregning av FIGO-stadieinndeling

FIGO-stadieinndelingen for eggstokkreft (2014) er ikke en additiv skår, men en anatomisk klassifikasjon. Stadium tildeles ut fra den mest utbredte sykdommen som påvises ved kirurgisk og patologisk stadieinndeling. Systemet bygger på funn ved laparotomi eller laparoskopi, patologisk gjennomgang av biopsier og resektater samt cytologi fra ascites og peritoneale skyllevæsker.

Klassifikasjonen følger strukturen:

$$\text{Stadium} = f(\text{lokalisasjon, kapselstatus, peritoneal spredning, nodalstatus, fjernmetastasering})$$

der hver variabel vurderes ved operasjon og patologisk gjennomgang. Hovedkategoriene er:

• Stadium I: Sykdom begrenset til eggstokker/eggledere, med understadier basert på kapselintegritet, kirurgisk spill, svulst på overflaten og cytologiske funn (IA, IB, IC1, IC2, IC3).
• Stadium II: Sykdom utbredt til andre strukturer i bekkenet (IIA, IIB).
• Stadium III: Sykdom utenfor bekkenet eller retroperitoneale lymfeknutemetastaser, med understadier basert på metastasestørrelse og omfanget av peritoneal spredning (IIIA1, IIIA2, IIIB, IIIC).
• Stadium IV: Fjernmetastasering, med understadier for pleural affeksjon (IVA) og parenkymatøs eller ekstraabdominal spredning (IVB).

Grunnlaget var ikke en statistisk modell bygget på en pasientkohort, men en ekspertkonsensusprosess i FIGO Committee on Gynecologic Oncology, basert på tilgjengelig litteratur om prognostiske forskjeller mellom anatomiske utbredelsesmønstre [1]. Dette skiller systemet fra risikoskårer som er utledet fra kohortstudier: FIGO-stadieinndelingen er en deskriptiv anatomisk klassifikasjon, ikke en prediksjonsmodell med diskriminasjon eller kalibrering i tradisjonell forstand.

Tolkning i praksis

Stadieinndelingen styrer i første rekke adjuvant behandling og prognosevurdering. Konkrete konsekvenser for handling per stadium:

Ved stadium IC skiller systemet mellom kirurgisk spill (IC1), kapselruptur før operasjon eller svulst på overflaten (IC2) og maligne celler i ascites eller skyllevæske (IC3). Denne inndelingen har praktisk betydning: IC1 er en iatrogen hendelse under operasjonen og kan ha bedre prognose enn IC2 og IC3, noe som kan påvirke vurderingen av om adjuvant kjemoterapi er indisert ved lavgradige svulster.

Stadium IIIA1 er særlig viktig å skille fra IIIC. Nodal metastasering uten peritoneal spredning utenfor bekkenet klassifiseres som IIIA1, ikke IIIC. Dette har prognostiske konsekvenser: pasienter med bare nodal affeksjon har betydelig bedre overlevelse enn de med makroskopisk peritoneal spredning >2 cm.

Stadiet må også ses sammen med resultatet av kirurgien. Gjenværende makroskopisk svulst etter cytoreduksjon er en av de sterkeste prognostiske faktorene ved avansert sykdom, og innenfor samme stadium har pasienter uten gjenværende svulst bedre forløp enn pasienter med resttumor. Stadium beskriver utbredelsen ved diagnose, ikke hva kirurgien oppnådde.

Validering og ytelse

Siden FIGO-stadieinndelingen er en anatomisk klassifikasjon og ikke en statistisk prediksjonsmodell, finnes det ingen c-statistikk eller kalibrering å rapportere. Valideringen handler i stedet om hvorvidt understadiene har prognostisk diskriminerende evne, det vil si om pasienter i ulike understadier faktisk skiller seg i overlevelse.

Understadieinndelingen av stadium IIIA1. Matsuoka m.fl. evaluerte IIIA1(i) (nodalmetastase ≤10 mm) mot IIIA1(ii) (nodalmetastase >10 mm) i en retrospektiv kohort fra én institusjon i Japan med 895 pasienter (2009-2020) [2]. Av disse ble 46 (5,1 %) klassifisert som stadium IIIA1: 20 som IIIA1(i) og 26 som IIIA1(ii). Femårs progresjonsfri overlevelse var 68,7 % for IIIA1(i) sammenlignet med 58,1 % for IIIA1(ii) (p=0,58), og femårsoverlevelsen var henholdsvis 83,1 % og 80,2 % (p=0,44). Forskjellene var ikke statistisk signifikante. Forfatterne fant flere serøse karsinomer og høyere nodalratio i IIIA1(ii), men ingen uavhengige prognostiske faktorer kunne identifiseres. Studien stiller dermed spørsmål ved om størrelsesinndelingen av nodalmetastaser ved IIIA1 har klinisk verdi.

Understadieinndelingen av stadium IV. Ataseven m.fl. undersøkte i en tysk kohort om oppdelingen av stadium IV i IVA (pleuravæske med positiv cytologi) og IVB (parenkymatøse eller ekstraabdominale metastaser) er prognostisk begrunnet [3]. Studien fant at underinndelingen hadde prognostisk relevans, med dårligere overlevelse for IVB enn for IVA, noe som støtter revisjonen fra 2014 på dette punktet.

Overlevelse per stadium i populasjonsbaserte data. I amerikanske SEER-data diagnostiseres flest serøse karsinomer i stadium III (51 %) eller IV (29 %), med en femårs årsaksspesifikk overlevelse på henholdsvis 42 % og 26 % [4]. Lokalisert sykdom (tilsvarende stadium I) har en femårs relativ overlevelse på 93 %. Disse tallene bekrefter at stadieinndelingen har sterk prognostisk diskriminerende evne på gruppenivå, men de gjenspeiler en blanding av histologiske undertyper og behandlingsepoker og kan ikke overføres direkte til enkeltpasienter.

Begrensninger

FIGO-stadieinndelingen gjelder epitelial kreft i eggstokk, eggleder eller peritoneum. Den er ikke beregnet på ikke-epiteliale svulster som germinalcellesvulster eller sex cord-stromale svulster, som har egne stadieinndelingssystemer og helt andre prognostiske mønstre.

Systemet forutsetter adekvat kirurgisk stadieinndeling. I praksis innebærer det at buken er systematisk eksplorert, at det er tatt biopsier fra mistenkelige områder, at det er gjort peritoneale skyllevæskeprøver, og at retroperitoneale lymfeknuter er prøvetatt eller resesert ved avansert sykdom. Understadierte pasienter, særlig ved laparoskopisk kirurgi uten fullstendig eksplorasjon, risikerer å bli feilklassifisert til et lavere stadium.

En spesifikk fallgruve er stadium IIIA1. Nodal affeksjon uten peritoneal spredning utenfor bekkenet skal klassifiseres som IIIA1, ikke som IIIC. Sammenblanding av disse to kategoriene er en vanlig feil som fører til uriktig prognosevurdering, siden IIIA1 har betydelig bedre overlevelse enn IIIC. Den japanske valideringsstudien stiller i tillegg spørsmål ved om underinndelingen IIIA1(i) mot IIIA1(ii) ut fra metastasestørrelse ≤10 mm og >10 mm har klinisk verdi, siden overlevelsesforskjellene ikke var signifikante [2].

Stadieinndelingen er statisk på et gitt tidspunkt, men sykdommen er det ikke. Pasienter som stadieinndeles etter neoadjuvant kjemoterapi og intervall-cytoreduksjon, kan ha en annen anatomisk utbredelse ved operasjonen enn ved diagnosen, og klassifikasjonen gjenspeiler da funnet etter kjemoterapi, ikke det initiale sykdomsbildet.

Kilder

1. Prat J; FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynaecol Obstet. 2014;124(1):1-5. PMID: 24219974
2. Matsuoka A, Tate S, Nishikimi K m.fl. Validity of the 2014 FIGO Stage IIIA1 Subclassification for Ovarian, Fallopian Tube, and Peritoneal Cancers. In Vivo. 2022;36(5):2453-2460. PMID: 36099140
3. Ataseven B, Harter P, Grimm C m.fl. The revised 2014 FIGO staging system for epithelial ovarian cancer: Is a subclassification into FIGO stage IVA and IVB justified? Gynecol Oncol. 2016;142(2):243-247. PMID: 27208538
4. Torre LA, Trabert B, DeSantis CE m.fl. Ovarian Cancer Statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(4):284-296. PMID: 29809280