EUTOS-score for kronisk myelogen leukemi (KML)

Klinisk bakgrunn

EUTOS-skår for kronisk myelogen leukemi (KML) ble utarbeidet for å dekke et konkret behov: de tidligere prognostiske instrumentene, Sokal- og Euro-skår, ble utledet fra pasientmateriale fra interferon- og kjemoterapiepoken og gjenspeilte ikke lenger utfallet hos pasienter som behandles med imatinib. Behovet var en skår som predikerte komplett cytogenetisk respons (CCyR) og progresjonsfri overlevelse (PFS) spesifikt under førstelinjebehandling med imatinib, og som var enklere å beregne enn forgjengerne. Instrumentets kliniske rolle er å identifisere pasienter med økt risiko for å ikke respondere på imatinib på diagnosetidspunktet, og dermed peke ut dem som kan trenge tettere oppfølging, tidligere intervensjon eller en vurdering av annen førstelinjebehandling.

Beregning av EUTOS-skår

$$\text{EUTOS} = 7 \times \text{basofiler i perifert blod ($$

To variabler inngår: andelen basofiler i perifert blod, angitt i prosent, og palpabel miltstørrelse målt i centimeter under costalbuen. Terskelen er 87 poeng: poeng over 87 klassifiserer pasienten som høy risiko, poeng på 87 eller lavere som lav risiko.

Skåren ble utledet fra registeret European Treatment and Outcome Study (EUTOS) og omfattet 2060 pasienter med KML i kronisk fase som startet førstelinjebehandling med imatinib [1]. Utfallene som ble modellert, var sannsynligheten for å ikke oppnå CCyR samt PFS. I utledningskohorten var den positive prediktive verdien (PPV) for å ikke oppnå CCyR 34 prosent hos høyrisikopasientene. Femårs PFS var 90 prosent i lavrisikogruppen mot 82 prosent i høyrisikogruppen (p = 0,006), og resultatet ble bekreftet i valideringsdelen av kohorten [1].

Tolkning i praksis

Ettersom skåren bare har to risikogrupper, blir tolkningen binær:

Poengsummen skal ikke tolkes som en absolutt behandlingsbeslutning, men som støtte for risikostratifisering. En pasient med høy risiko får ikke nødvendigvis et dårlig utfall, men sannsynligheten for manglende respons er klart økt sammenliknet med lavrisikogruppen.

Validering og ytelse

I en indisk multisenterstudie med 273 nydiagnostiserte pasienter i kronisk fase som ble behandlet med imatinib, ble den prediktive evnen til EUTOS-skåren bekreftet: 174 pasienter (63 prosent) ble klassifisert som lav risiko og 99 (37 prosent) som høy risiko [2]. Betydelig færre høyrisikopasienter oppnådde CCyR innen 18 måneder (42 av 99) sammenliknet med lavrisikogruppen (122 av 174) (p < 0,001), og tilsvarende mønster ble sett for major molecular response (MMR) [2]. EUTOS presterte bedre enn Sokal-skår for begge utfallene i denne populasjonen.

I en singelsenterstudie fra MD Anderson med 465 pasienter i tidlig kronisk fase, behandlet med standarddose imatinib (n = 71), høydose imatinib (n = 208) eller andregenerasjons TKI (n = 186), ga EUTOS-skåren derimot ingen prediktiv informasjon [3]. Av pasientene ble 92 prosent klassifisert som lav risiko og bare 8 prosent som høy risiko. Det var ingen signifikant forskjell i MMR, event-free survival (EFS), transformation-free survival (TFS) eller totaloverlevelse mellom risikogruppene, verken i hele kohorten eller innen de enkelte behandlingsgruppene [3]. Den samlede responsen var svært høy (CCyR 92 prosent, MMR 85 prosent), og den lave andelen høyrisikopasienter begrenset skårens evne til å diskriminere. At kohorten i tillegg omfattet pasienter behandlet med andregenerasjons TKI, som skåren ikke var utviklet for, kan ha bidratt til det negative resultatet.

En sammenliknende studie av alle fire etablerte skårene (Sokal, Euro, EUTOS og ELTS) med 2949 pasienter som ikke hadde inngått i utviklingen av noen av dem, viste at ELTS-skåren hadde best diskriminasjon for langtidsoverlevelse, og at EUTOS-skåren presterte dårligere enn ELTS når det gjaldt separasjon av risikogruppene [4]. Av 5154 pasienter klassifiserte Sokal 23 prosent som høy risiko; av disse ble 56 prosent vurdert som ikke-høy risiko med ELTS, og overlevelsen deres var signifikant bedre enn hos dem som var høy risiko etter begge skårene [4]. ELTS identifiserte 60 prosent som lav risiko mot 40 prosent med Sokal.

Begrensninger

EUTOS-skåren gjelder bare for pasienter med KML i kronisk fase som skal starte imatinib. Den er ikke validert for pasienter i akselerert fase eller blastkrise, og ikke for utfall under andregenerasjons TKI (dasatinib, nilotinib, bosutinib), der Sokal-skår heller ikke presterer godt [3,4]. Den kliniske betydningen av en høy poengsum avtar når responsratene på moderne TKI-behandling er svært høye over hele linjen, noe som gjør at skåren i praksis sjelden endrer behandlingsbeslutningen.

Et gjennomgående problem er at skåren klassifiserer svært få pasienter som høy risiko (8 til 37 prosent avhengig av populasjon), noe som senker den kliniske nytten i populasjoner der de fleste pasientene klarer seg godt uansett poengsum [2,3]. Miltstørrelse som palpatorisk mål er subjektivt og operatøravhengig, og hos pasienter der milten ikke er palpabel, settes verdien til null. Det kan underestimere risikoen dersom bildediagnostikk viser splenomegali uten at milten kjennes.

Målingen bør dessuten gjøres på samme måte som i utledningsstudien. Avstanden angis som den største avstanden fra costalbuen ned til miltens nedre pol ved palpasjon hos en liggende pasient, og begge variablene skal hentes før behandlingsstart. En basofilandel målt etter at imatinib er startet, eller etter cytoreduksjon med hydroksyurea, gir en kunstig lav poengsum og kan ikke brukes.

European LeukemiaNet (ELN) anbefaler i sine retningslinjer fra 2020 ikke lenger den opprinnelige EUTOS-skåren til risikovurdering ved baseline, og foretrekker ELTS-skåren (EUTOS Long-Term Survival), som er utviklet for å predikere leukemirelatert død under TKI-behandling og som har bedre diskriminasjon for langtidsoverlevelse [4,5]. I 2025-versjonen av ELN-retningslinjene videreføres denne linjen [6]. Den opprinnelige EUTOS-skåren rapporteres fortsatt ofte i kliniske sammenhenger og i studier, men for nydiagnostiserte pasienter som skal starte moderne TKI-behandling, er ELTS den adekvate skåren.

Kilder

1. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V m.fl. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood 2011;118(3):686-92. PMID: 21536864
2. Ganguly S, Lakshmaiah KC, Jacob LA m.fl. Performance of Sokal and Eutos Scores for Predicting Cytogenetic and Molecular Response in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia-Chronic Phase Patients on Imatinib. Indian J Hematol Blood Transfus 2017;33(1):82-86. PMID: 28194061
3. Jabbour E, Cortes J, Nazha A m.fl. EUTOS score is not predictive for survival and outcome in patients with early chronic phase chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors: a single institution experience. Blood 2012;119(19):4524-6. PMID: 22431574
4. Pfirrmann M, Clark RE, Prejzner W m.fl. The EUTOS long-term survival (ELTS) score is superior to the Sokal score for predicting survival in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020;34(8):2138-2149. PMID: 32601376
5. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT m.fl. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020;34(4):966-984. PMID: 32127639
6. Apperley JF, Milojkovic D, Cross NCP m.fl. 2025 European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2025;39(8):1797-1813. PMID: 40646132