Estimert gjennomsnittlig blodsukker (eAG) fra HbA1c

Klinisk bakgrunn

HbA1c er det etablerte målet på langtidsblodsukker og uttrykkes som prosent glykert hemoglobin. Pasienter som måler kapillært blodsukker med egen måler, er vant til enhetene mg/dL eller mmol/L, ikke prosent. Estimert gjennomsnittlig blodsukker (eAG) bygger nettopp på dette gapet: instrumentet oversetter en HbA1c-verdi til et tilsvarende gjennomsnittlig blodsukker i de samme enhetene som pasienten ser på blodsukkermåleren sin. Hensikten er pedagogisk, ikke diagnostisk. eAG skal hjelpe pasienten til å forstå hva en gitt HbA1c faktisk betyr målt som gjennomsnittlig glukose, og dermed lette samtalen om behandlingsmål og behandlingsintensitet.

Beregning av estimert gjennomsnittlig blodsukker (eAG)

Formelen kommer fra den multinasjonale ADAG-studien (A1c-Derived Average Glucose) og er en enkel lineær regresjon [1]:

$$\text{eAG}_{\text{mg/dL}} = 28{,}7 \times \text{HbA1c} - 46{,}7$$

$$\text{eAG}$${\text{mmol/L}} = \frac{\text{eAG}{\text{mg/dL}}}{18}

Utledningskohorten besto av 507 personer rekruttert ved 10 kliniske sentre i USA, Europa og Kamerun mellom april 2006 og august 2007 [1]. Av disse hadde 268 type 1-diabetes og 159 type 2-diabetes, mens 80 ikke hadde diabetes. Aldersspennet var 18 til 70 år. Deltakerne med diabetes måtte ha stabilt blodsukker, definert som to HbA1c-verdier innenfor én prosentenhet i løpet av de foregående seks månedene. Deltakerne uten diabetes måtte ha fastende plasmaglukose under 97 mg/dL (5,4 mmol/L) og HbA1c under 6,5 prosent.

Gjennomsnittlig blodsukker (AG) ble beregnet som et vektet gjennomsnitt av kontinuerlig glukosemonitorering i minst to døgn ved fire anledninger i løpet av tolv uker og sjupunkts kapillær blodsukkermåling minst tre døgn per uke, i alt omtrent 2 700 glukosemålinger per person i løpet av tre måneder. HbA1c ble målt med fire ulike DCCT-kalibrerte metoder i et sentrallaboratorium. Lineær regresjon ga sammenhengen ovenfor med $R^2 = 0{,}84$ ($p < 0{,}0001$) og et standardavvik for prediksjonen på 15,7 mg/dL (0,87 mmol/L). Kvadratisk regresjon forbedret ikke modellen. Regresjonslikningene skilte seg ikke signifikant mellom undergrupper basert på alder, kjønn, diabetestype, etnisitet eller røyking. I dataene fra ADAG-studien svarer en HbA1c på 7,0 prosent til en eAG på omtrent 154 mg/dL (8,6 mmol/L), og en HbA1c på 8,0 prosent til en eAG på omtrent 183 mg/dL (10,2 mmol/L).

Tolkning i praksis

eAG er en direkte lineær omregning og mangler risikointervaller. Det finnes ingen terskelverdier eller kategorier, og hver HbA1c-verdi gir én entydig eAG. Verdien skal tolkes som et populasjonsgjennomsnitt for en gitt HbA1c, ikke som en individuell prediksjon av pasientens faktiske gjennomsnittsglukose.

Klinisk er eAG nyttig når man vil hjelpe en pasient til å forstå hva et HbA1c-mål betyr i praktiske glukoseenheter. En pasient som ikke forstår hvorfor 7,0 prosent er et mål, kan lettere forholde seg til at det svarer til et gjennomsnittlig blodsukker rundt 8,6 mmol/L. Det letter også samtalen om hvorfor behandlingen må intensiveres når pasientens egne målerverdier jevnt over ligger høyere enn forventet.

To forhold er verdt å merke seg ved bruk i norsk praksis. HbA1c rapporteres i Norge i mmol/mol etter IFCC-standarden, mens formelen her forutsetter HbA1c i DCCT-prosent, så verdien må konverteres før den settes inn. Og eAG må ikke forveksles med glukosestyringsindikatoren (GMI), som beregnes fra det faktiske gjennomsnittsglukoset ved kontinuerlig glukosemonitorering. De to målene har ulikt utgangspunkt og kan avvike hos samme pasient, så de er ikke utbyttbare.

Validering og ytelse

ADAG-studien oppfylte det fordefinerte kravet om at minst 90 prosent av de beregnede AG-verdiene for de enkelte individene skulle ligge innenfor ±15 prosent av gjennomsnittet for hele studien, med 89,95 prosent som oppfylte kriteriet [1]. Prediksjonsintervallene ble likevel bredere med stigende HbA1c: standardavviket økte fra 13,4 mg/dL ved HbA1c 6 prosent til 18,0 mg/dL ved HbA1c 8 prosent. Ved HbA1c over omtrent 10 prosent, der datagrunnlaget var tynt, ble usikkerheten betydelig, selv om den bayesianske modellen skilte seg mindre enn 5 mg/dL fra enkel lineær regresjon opp til HbA1c 12 prosent.

Ekstern validering har vist påtakelig individuell variasjon. Chalew og medarbeidere sammenlignet eAG med faktisk gjennomsnittlig blodsukker (MBG) hos 150 barn med type 1-diabetes i New Orleans og hos 1 440 deltakere i DCCT-studien [2]. Med Bland-Altman-analyse fant de at eAG avvek fra MBG med 28,7 mg/dL eller mer, tilsvarende en HbA1c-forskjell på én prosentenhet eller mer, hos omtrent 33 prosent av pasientene i begge populasjonene. Overestimeringen av MBG var størst ved lavere MBG, og i DCCT-kohorten økte diskordansen med stigende gjennomsnittsglukose. Forfatterne konkluderte med at intensiv justering av behandlingen basert utelukkende på eAG kan gi økt forekomst av hypoglykemier hos pasienter der eAG overestimerer det faktiske gjennomsnittlige blodsukkeret.

Begrensninger

eAG bygger på at HbA1c gjenspeiler glukosekonsentrasjonen de siste omtrent tre månedene. Alt som påvirker erytrocyttenes omsetning eller glykeringsprosessen, gjør HbA1c og dermed eAG misvisende.

ADAG-studien ekskluderte systematisk pasienter med tilstander som kan forstyrre sammenhengen: hemoglobinopatier, anemi (hematokrit under 39 prosent hos menn og 36 prosent hos kvinner), høy erytrocyttomsetning med retikulocytose, blodtap og transfusjoner, kronisk nyre- eller leversykdom, samt behandling med høydose C-vitamin eller erytropoietin [1]. Gravide ble også ekskludert. For disse pasientgruppene gjelder ikke formelen.

Ved endret erytrocyttomsetning er mekanismen ulik: ved hemolyse, blodtap eller nylig gitt transfusjon blir erytrocyttenes levetid kortere, og HbA1c ligger lavere enn det faktiske gjennomsnittsglukoset. Ved jernmangelanemi eller andre tilstander med langsom erytrocyttomsetning blir HbA1c forhøyet i forhold til glukosenivået. Behandling med erytropoietin, for eksempel ved kronisk nyresykdom, kan senke HbA1c uten at blodsukkeret er bedret. Hemoglobinopatier kan gi både falskt forhøyede og falskt lave verdier, avhengig av analysemetode.

Begrensningen i Chalews validering [2] er mer fundamental: også hos pasienter uten disse tilstandene var individuell diskordans mellom eAG og faktisk MBG vanlig. eAG er et populasjonsbasert estimat, og hvert enkelt individ kan avvike betydelig. Instrumentet bør derfor ikke brukes for å trappe opp behandlingen uten at pasientens egne glukosemålinger også tas med i vurderingen, og ved mistanke om diskordans bør kontinuerlig glukosemonitorering vurderes for å få et mer individuelt bilde.

Barn og ungdom var underrepresentert i ADAG-studien, som rekrutterte voksne fra 18 til 70 år. Dataene fra Chalew hos barn med type 1-diabetes tyder på at prediksjonsusikkerheten er tilsvarende i denne gruppen [2], men formelen er ikke formelt validert for pediatrisk praksis.

Kilder

1. Nathan DM, Kuenen J, Borg R m.fl. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care 2008;31(8):1473-8. PMID: 18540046
2. Chalew SA, Hempe JM, McCarter R. Clinically significant disagreement between mean blood glucose and estimated average glucose in two populations: implications for diabetes management. J Diabetes Sci Technol 2009;3(5):1128-35. PMID: 20144426