EPIPHANY-indeks for lungeemboli ved kreft

Klinisk bakgrunn

Kreftassosiert lungeemboli skiller seg fra lungeemboli hos pasienter uten tumorsykdom på flere avgjørende måter. For det første er omtrent halvparten av embolien tilfeldig oppdaget ved CT som er gjort av en annen grunn, og den kliniske betydningen av et asymptomatisk funn er vanskeligere å vurdere. For det andre konkurrerer tumorprogresjon og blødningsrisiko med selve embolien som årsak til tidlig død, slik at tradisjonelle mortalitetsbaserte risikoindekser (PESI, sPESI) dels har vansker med å fange opp den reelle risikoen for akutt forverring, dels kan føre til overbehandling av pasienter i palliativ fase der den predikerte døden skyldes kreftsykdommen og ikke embolien.

EPIPHANY-indeksen ble utviklet for å dekke dette behovet: et instrument som forutsier alvorlige komplikasjoner innen 15 dager, i stedet for 30-dagers mortalitet, og som fungerer for hele spekteret fra symptomatisk til tilfeldig oppdaget lungeemboli. Beslutningen instrumentet skal støtte, er om pasienten kan håndteres poliklinisk eller skrives tidlig ut, kontra om det kreves intensivert overvåking eller sykehusinnleggelse.

Beregning av EPIPHANY

EPIPHANY er et beslutningstre, ikke en additiv poengskala. Kalkulatoren bruker en forenklet gjengivelse av det publiserte CART-treet med fire variabler:

1. Foreligger det noe Hestia-liknende kriterium fra den kliniske beslutningsregelen? (systolisk blodtrykk <100 mmHg, SpO₂ <90%, respirasjonsfrekvens ≥30/min, puls ≥110/min, plutselig eller progredierende dyspné, eller klinisk relevant blødning / høy blødningsrisiko / trombocytter <50 000)
2. ECOG-funksjonsstatus ≥2?
3. Foreligger det lungeembolispesifikke symptomer? (plutselig eller progredierende dyspné, pleurittisk brystsmerte, synkope eller hemoptyse som kan tilskrives lungeembolien)
4. Tumorstatus (kontrollert/responderer på behandling/primærtumor resesert kontra ukontrollert/progredierende/ikke vurdert, ingen reseksjon av primærtumor)

Beslutningstreet fungerer slik:

• Uten noe kriterium fra beslutningsregelen: lav risiko dersom tumoren er kontrollert eller resesert, ellers intermediær risiko.
• Ved minst ett kriterium fra beslutningsregelen: intermediær risiko dersom ECOG <2 og ingen lungeembolispesifikke symptomer, ellers høy risiko.

Utledningskohorten besto av 1 075 voksne kreftpasienter med objektivt verifisert lungeemboli ved 14 spanske sykehus, samlet inn fra 2004 til 2015 i EPIPHANY-registeret [1]. Litt over halvparten (53,5 %) av embolien var tilfeldig oppdaget. Utfallet som ble modellert, var alvorlig medisinsk komplikasjon innen 15 dager, definert som hendelser som fører til alvorlig klinisk forverring eller død, for eksempel systolisk blodtrykk <90 mmHg, akutt respirasjonssvikt, høyresidig hjertesvikt, akutt nyresvikt eller alvorlig blødning. Beslutningstreet ble bygget med Exhaustive CHAID-algoritmen og 10-foldig kryssvalidering. Den optimismekorrigerte AUC var 0,779 (95 % KI 0,717 til 0,840) [1].

I utledningskohorten var forekomsten av alvorlige komplikasjoner innen 15 dager 1,6 % i lavrisikogruppen, 9,4 % i den intermediære gruppen og 30,6 % i høyrisikogruppen (P < 0,0001). Tilsvarende 15-dagers mortalitet var henholdsvis 0,3 %, 6,1 % og 17,1 % [1].

Tolkning i praksis

Den viktigste kliniske nytten ligger i den høye negative prediktive verdien (NPV): å identifisere pasienter som med stor sikkerhet ikke vil utvikle alvorlige komplikasjoner, og som dermed kan håndteres utenfor sykehus. I den prospektive valideringen var NPV for å utelukke alvorlige komplikasjoner ved 15 dager 97,8 % (95 % KI 95,0 til 99,2) når indeksen ble dikotomisert til høy risiko kontra øvrige [2].

Lav skår er likevel bare én av forutsetningene for poliklinisk håndtering. Pasienten må kunne ta antikoagulasjonen som forskrevet, ha akseptabel smertekontroll, ha en forsvarlig omsorgssituasjon hjemme og ha en avtalt kontaktvei ved forverring, i tillegg til rask tilgang til ny vurdering. Foreligger det ikke slike praktiske forutsetninger, er innleggelse det riktige valget uavhengig av risikogruppe.

Validering og ytelse

PERSEO-studien var en prospektiv ekstern validering ved 22 spanske sykehus, fra oktober 2017 til januar 2020, med 900 pasienter med kreftassosiert lungeemboli (48,6 % tilfeldig oppdaget) [2]. Forekomsten av alvorlige komplikasjoner ved 15 dager var 2,4 % (95 % HDI 0,8 til 4,6) i lavrisikogruppen, 5,5 % (95 % HDI 2,9 til 8,7) i den intermediære gruppen og 21,0 % (95 % HDI 17,0 til 24,0) i høyrisikogruppen. Median overlevelse var henholdsvis 16,5, 14,4 og 4,4 måneder. Blant pasienter som ble håndtert poliklinisk, var komplikasjonsraten 2,1 % (95 % HDI 0,7 til 4,0) for lav/intermediær risiko kontra 5,3 % (95 % HDI 1,7 til 11,8) for høy risiko [2].

Ahn og medarbeidere validerte EPIPHANY retrospektivt i en kohort på 258 pasienter med bare tilfeldig oppdaget lungeemboli fra to akuttmottak (MD Anderson Cancer Center i USA og Asan Medical Center i Sør-Korea) [3]. Komplikasjonsraten ved 15 dager steg signifikant over risikogruppene: henholdsvis 3,4 %, 8,9 % og 23,8 % (P = 0,033). Selv om de absolutte tallene avvek noe fra utledningen, ble den gradvise økningen i risiko over kategoriene bekreftet, og de kumulative hasardkurvene skilte seg signifikant både ved 15 og 30 dager [3].

En metaanalyse av kliniske prediksjonsregler for mortalitet ved kreftassosiert lungeemboli inkluderte åtte studier og ti instrumenter [4]. EPIPHANY hadde den nest høyeste sensitiviteten av alle testede regler: 97,4 % (95 % KI 93,2 til 99,0), sammenlignbart med Hestia (98,1 %). Av de seks reglene med sensitivitet ≥95 % hadde ingen spesifisitet over 33 %, noe som bekrefter at instrumentet er sterkt for å utelukke risiko, men svakt for å identifisere den [4].

Begrensninger

EPIPHANY er utledet og validert utelukkende på pasienter med solid tumor og aktiv kreftbehandling. Det mangler grunnlag for hematologiske maligniteter og for pasienter der embolien oppsto mer enn en måned etter avsluttet adjuvant kjemoterapi. Pasienter som ikke fikk antikoagulasjon uten medisinsk grunn, ble ekskludert fra utledningskohorten, og indeksen forutsetter derfor at pasienten får adekvat antikoagulasjon.

Instrumentet har, i likhet med Hestia, høy sensitivitet, men lav spesifisitet. Det betyr at en betydelig andel av pasientene som klassifiseres som høy risiko, faktisk ikke utvikler komplikasjoner, noe som kan føre til unødvendig innleggelse. På den andre siden er den klinisk farligste feilen, å klassifisere en høyrisikopasient som lav risiko, uvanlig takket være den høye negative prediktive verdien.

Beslutningstreet i kalkulatoren er en forenklet gjengivelse av det opprinnelige CART-treet, som i sin fullstendige form brukte seks kovariabler (de fire i kalkulatoren pluss oksygenmetning og reseksjon av primærtumor som egne uavhengige variabler). Forenklingen kan gjøre at grensen mellom intermediær og høy risiko blir noe mindre presis enn i originalmodellen, særlig for pasienter der oksygenmetningen er den eneste avvikende parameteren.

EPIPHANY forutsier alvorlige komplikasjoner innen 15 dager, ikke langtidsoverlevelse. Indeksen må ikke brukes som eneste grunnlag for å intensivere behandlingen hos pasienter i palliativ fase, der tumorprogresjon dominerer mortalitetsbildet, og der en høy risikoskår kan gjenspeile kreftsykdommens naturlige forløp heller enn den akutte trusselen fra embolien.

Kilder

1. Carmona-Bayonas A m.fl. Predicting serious complications in patients with cancer and pulmonary embolism using decision tree modelling: the EPIPHANY Index. Br J Cancer 2017. PMID: 28267709
2. Sánchez-Cánovas M m.fl. Prediction of serious complications in patients with pulmonary thromboembolism and solid cancer: Validation of the EPIPHANY Index in a prospective cohort of patients from the PERSEO study. PLoS One 2023. PMID: 37159465
3. Ahn S m.fl. Validation of the EPIPHANY index for predicting risk of serious complications in cancer patients with incidental pulmonary embolism. Support Care Cancer 2018. PMID: 29725804
4. Nguyen E m.fl. Clinical prediction rules for mortality in patients with pulmonary embolism and cancer to guide outpatient management: a meta-analysis. J Thromb Haemost 2018. PMID: 29215781