Duval/CIBMTR-score for overlevelse ved AML

Klinisk bakgrunn

Beslutningen om å gjennomføre allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) ved akutt myelogen leukemi (AML) med residiv eller primær induksjonssvikt er en av de vanskeligste i hematologien. Pasientene har aktiv sykdom ved transplantasjonen, og utfallet varierer sterkt. Samtidig er alternativet, ytterligere salvage-kjemoterapi med sikte på å oppnå en andre komplett remisjon (CR2) før transplantasjon, forbundet med betydelig morbiditet og risiko for progresjon i den tiden det tar å oppnå remisjon. Instrumentet er nødvendig for å skille pasienter som har rimelig sjanse for langtidsoverlevelse, fra dem der transplantasjon sannsynligvis er nytteløs, og der en palliativ tilnærming eller eksperimentell behandling kan være mer formålstjenlig.

Duval/CIBMTR-skåren ble utviklet spesifikt for å identifisere undergrupper med ulik prognose blant pasienter som transplanteres med aktiv leukemi. Skåren er ikke et verktøy for å avgjøre om transplantasjon i det hele tatt skal utføres, men for å kvantifisere sannsynligheten for langtidsoverlevelse når valget står mellom transplantasjon ved aktiv sykdom og ytterligere induksjonsforsøk.

Beregning av Duval/CIBMTR

Skåren er en enkel additiv modell med fem binære variabler, hver verdt 0 eller 1 poeng:

$$\text{Poeng} = \text{CR1}$${<6\text{m}} + \text{Blaster}{\text{sirk}} + \text{Donor}{\text{annen}} + \text{KPS}{<90} + \text{Cyto}_{\text{høy}}

der:

• $\text{CR1}_{<6\text{m}}$: Den første komplette remisjonen varte kortere enn 6 måneder, alternativt primær induksjonssvikt (pasienten oppnådde aldri CR1)
• $\text{Blaster}_{\text{sirk}}$: Sirkulerende blaster i perifert blod på tidspunktet for transplantasjonen
• $\text{Donor}_{\text{annen}}$: Annen donor enn HLA-identisk søsken, det vil si ubeslektet donor eller haploidentisk donor
• $\text{KPS}_{<90}$: Karnofsky eller Lansky funksjonsstatus under 90
• $\text{Cyto}_{\text{høy}}$: Cytogenetikk med høy risiko etter den klassifikasjonen som gjaldt på det aktuelle tidspunktet

Poengintervallet er 0 til 5. Utledningskohorten besto av 2 255 pasienter som gjennomgikk allogen HSCT for akutt leukemi med residiv eller primær induksjonssvikt mellom 1995 og 2004, rapportert til CIBMTR-registeret. Alle ble transplantert med myeloablativ kondisjonering. Av disse hadde 1 837 AML og 418 akutt lymfatisk leukemi (ALL). Skåren ble utledet separat for AML og ALL med henholdsvis fem og fire variabler; kalkulatoren gjelder AML-modellen. Median oppfølgingstid for overlevende var 61 måneder [1].

For AML var 3 års totaloverlevelse 42 % ved 0 poeng, 28 % ved 1 poeng, 15 % ved 2 poeng og 6 % ved 3 poeng eller mer [1].

Tolkning i praksis

Skåren skal tolkes som et sannsynlighetsanslag for 3 års overlevelse, ikke som en binær beslutningsstøtte. Følgende nivåer kan veilede den kliniske håndteringen:

Et viktig tillegg: skåren skal ikke brukes isolert. Den skal kombineres med en vurdering av om pasienten har tilgang til en HLA-identisk søskendonor (noe som i seg selv forbedrer prognosen), om ytterligere salvage-kjemoterapi er realistisk, og om pasientens komorbiditetsindeks tillater myeloablativ kondisjonering.

Tallene er også godt egnet som utgangspunkt for samvalg. En forventet treårsoverlevelse på 15 % eller lavere betyr at de fleste pasienter ikke vil være i live etter tre år, men at en mindre andel kan oppnå varig sykdomskontroll. Hvor pasienten selv plasserer seg mellom sjansen for kur og risikoen for å tilbringe den gjenstående tiden med transplantasjonsrelatert sykelighet, er en verdivurdering som skåren ikke kan ta, men som den gjør mulig å drøfte med konkrete tall.

Validering og ytelse

Den mest direkte eksterne anvendelsen av Duval/CIBMTR-skåren finnes i en senere CIBMTR-analyse av Weisdorf m.fl., som studerte 4 682 pasienter som gjennomgikk allogen HSCT for AML i CR2, første residiv eller primær induksjonssvikt mellom 2000 og 2013 [2]. Forfatterne anvendte Duvals poengsystem på sin egen kohort og fant at høyere skår var assosiert med dårligere overlevelse, noe som bekreftet poengsystemets diskriminerende evne i en delvis overlappende, men tidsmessig senere populasjon. Begrensningen var at data om sirkulerende blaster og margblaster ikke var fullstendig rapportert for alle pasienter, og skåren ble derfor beregnet med den informasjonen som var tilgjengelig [2].

I samme studie var den justerte 5 års overlevelsen 39 % for transplantasjon i CR2, 18 % for transplantasjon ved første residiv og 21 % ved primær induksjonssvikt, noe som setter Duval-skårens treårstall i en tidsmessig og metodologisk sammenheng: pasienter som transplanteres ved aktiv sykdom, har generelt dårligere utfall enn de som transplanteres i remisjon, men skåren bidrar til å identifisere dem som tross aktiv sykdom har en akseptabel prognose [2].

En japansk multisenterstudie av Tachibana m.fl. utviklet en separat prognostisk indeks for 519 pasienter med residiv eller primær induksjonssvikt ved AML som gjennomgikk HSCT mellom 2005 og 2015 [3]. Modellen deres identifiserte liknende risikofaktorer: sirkulerende blaster, høyrisikocytogenetikk, nedsatt funksjonsstatus og ubeslektet donor, men den inkluderte også C-reaktivt protein og brukte andre terskelverdier. At uavhengige kohorter identifiserer i store trekk de samme prognostiske variablene, taler for at Duval/CIBMTR-skåren fanger opp reelle biologiske og kliniske determinanter, selv om den eksakte poengsettingen og avgrensningene varierer mellom studiene.

En nyere japansk registerstudie av Konuma m.fl. analyserte 2 600 pasienter med primært refraktær AML transplantert mellom 2013 og 2022, og identifiserte alder 50 år eller mer, nedsatt funksjonsstatus, ugunstig cytogenetikk, ekstramedullær sykdom og perifere blaster som risikofaktorer [4]. Treårsoverlevelsen i hele kohorten var 28,5 %, noe høyere enn i Duvals opprinnelige kohort, noe som sannsynligvis gjenspeiler bedret transplantasjonsmedisin i de senere årene. Studien utviklet sitt eget poengsystem og validerte det internt, men anvendte ikke Duvals skår direkte.

Oppsummert: Duval/CIBMTR-skåren er bekreftet i en større CIBMTR-kohort når det gjelder retning og størrelsesorden, men ingen uavhengig studie har gjennomført en formell ekstern validering med rapportering av c-statistikk eller kalibrering. Poengsystemets styrke ligger i enkelheten og i at variablene konsekvent går igjen som prognostiske i uavhengige kohorter.

Begrensninger

Myeloablativ kondisjonering er en forutsetning. Utledningskohorten omfattet bare pasienter som fikk myeloablativ kondisjonering mellom 1995 og 2004. Skårens gyldighet for pasienter som får redusert intensitet, er ikke etablert. Dette er en betydelig begrensning, fordi redusert intensitet nå brukes i stor utstrekning, særlig hos eldre pasienter og pasienter med komorbiditet.

Epoke og behandlingslandskap. Kohorten ble transplantert i en periode da FLT3-hemmere, venetoklaks og hypometylerende legemidler ikke var etablert. Molekylære risikomarkører som FLT3-ITD, NPM1 og TP53 inngår ikke i skåren. En pasient med FLT3-ITD-mutert AML og høy Duval-skår kan ha en annen prognose enn skåren angir, dersom moderne målrettede behandlinger brukes som bro til transplantasjon.

Cytogenetisk klassifikasjon. Skåren bruker "cytogenetikk med høy risiko" uten å spesifisere hvilken klassifikasjon som skal anvendes. Utledningsstudien brukte SWOG-klassifikasjonen. Med ELN 2022-klassifikasjonen kan inndelingen i risikogrupper ha forskjøvet seg, særlig fordi molekylære markører er tatt inn. Kalkulatoren bruker den cytogenetiske risikogruppen som gjelder på vurderingstidspunktet, men brukeren bør være klar over at risikogruppene i utledningen kan skille seg fra dagens.

Ingen integrasjon av MRD. Skåren tar ikke hensyn til målbar restsykdom (MRD), som er en av de sterkeste prognostiske markørene i moderne AML-håndtering. En pasient som er MRD-negativ ved transplantasjonen, kan ha bedre prognose enn skåren angir, og omvendt.

Barn og voksne blandet. Utledningskohorten omfattet både pediatriske og voksne pasienter. Lansky-skalaen brukes for barn og Karnofsky for voksne, men skåren ble ikke validert separat for aldersgruppene.

Seleksjonsskjevhet. Bare pasienter som ble vurdert som friske nok til å gjennomgå transplantasjon, ble inkludert. Skåren sier ingenting om pasienter som ikke henvises til transplantasjon, og den kan ikke brukes til å avgjøre om en pasient i det hele tatt er transplantasjonskandidat.

Donortypen betyr noe annet i dag. Variabelen skiller bare mellom HLA-identisk søsken og annen donor. I utledningsperioden var haploidentisk transplantasjon lite brukt, og ubeslektede donorer ble vevstypet med mindre presise metoder enn i dag. Med høyoppløselig HLA-typing og haploidentisk transplantasjon med posttransplantasjonssyklofosfamid er forskjellen mellom en velmatchet ubeslektet donor og en søskendonor mindre enn den var, slik at dette poenget sannsynligvis overvurderer risikoen i moderne praksis.

Kilder

1. Duval M, Klein JP, He W, m.fl. Hematopoietic stem-cell transplantation for acute leukemia in relapse or primary induction failure. J Clin Oncol. 2010;28(23):3730-8. PMID: 20625136
2. Weisdorf DJ, Millard HR, Horowitz MM, m.fl. Allogeneic transplantation for advanced acute myeloid leukemia: The value of complete remission. Cancer. 2017;123(11):2025-2034. PMID: 28117884
3. Tachibana T, Kanda J, Ishizaki T, m.fl. Prognostic index for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia who underwent hematopoietic cell transplantation: a KSGCT multicenter analysis. Leukemia. 2019;33(11):2610-2618. PMID: 31147621
4. Konuma T, Shimomura Y, Mizuno S, m.fl. Prognostic factors for allogeneic haematopoietic cell transplantation outcomes in primary refractory acute myeloid leukaemia (2013-2022): A retrospective study by the adult acute myeloid leukaemia working group of the Japanese Society for Transplantation and Cellular Therapy. Br J Haematol. 2025;207(2):484-497. PMID: 40518826