DELTA-P-score for tumorassosiasjon ved LEMS

Klinisk bakgrunn

Omtrent halvparten av pasientene med Lambert-Eatons myasteniske syndrom (LEMS) har en assosiert småcellet lungekreft (SCLC). Tumoren er ofte liten og lokalisert ved LEMS-diagnosen, og tidlig påvisning i begrenset stadium bedrer overlevelsen. Samtidig er SCLC aggressiv, og forsinket påvisning kan føre til at vinduet for kurativ behandling lukkes. Problemet er at intensiv tumørscreening av alle LEMS-pasienter er ressurskrevende og medfører stråleeksponering, mens for lav intensitet gir risiko for å overse en livstruende tumor. DELTA-P-skåren ble utviklet for å løse dette dilemmaet: ved LEMS-diagnosen, ut fra rent kliniske variabler, å stratifisere risikoen for SCLC og dermed styre hvor intensivt og hvor lenge screeningen skal drives.

Beregning av DELTA-P

DELTA-P (Dutch-English LEMS Tumour Association Prediction) beregnes som summen av seks binære kliniske variabler, hver verdsatt til 0 eller 1 poeng:

$$\text{DELTA-P} = \text{alder}$${\geq 50} + \text{røyking} + \text{vekttap}{\geq 5%} + \text{bulbær} + \text{erektil dysfunksjon} + \text{Karnofsky}_{<70}

der:

• $\text{alder}_{\geq 50}$: alder ved LEMS-debut $\geq 50$ år
• $\text{røyking}$: nåværende eller tidligere røyker ved diagnose
• $\text{vekttap}_{\geq 5$: vekttap $\geq 5$ av kroppsvekten innen 3 måneder fra sykdomsdebut
• $\text{bulbær}$: bulbær affeksjon i form av dysartri eller dysfagi
• $\text{erektil dysfunksjon}$: hos menn
• $\text{Karnofsky}_{<70}$: Karnofsky-funksjonsstatus under 70

Poengintervallet er 0 til 6. Alle variabler skal vurderes ved eller innen 3 måneder fra LEMS-debut.

Utledningskohorten besto av 107 nederlandske LEMS-pasienter, og skåren ble validert i en britisk kohort på 112 pasienter [1]. Modellen bygde på multivariat logistisk regresjon med SCLC som utfall. I utledningskohorten var AUC for ROC-kurven 94,4% og i valideringskohorten 94,6% [1]. En skår på 0 eller 1 svarte til 0 til 2,6% risiko for SCLC, mens skår 4, 5 og 6 svarte til henholdsvis 93,5%, 96,6% og 100% risiko [1].

Tolkning i praksis

DELTA-P-skåren styrer intensiteten og varigheten av tumørscreeningen. Screeningmetoden er CT thorax, supplert med FDG-PET dersom CT er negativ, etter EFNS-retningslinjene [3]. Poengbåndene og konsekvensene av dem er oppsummert i tabellen nedenfor.

For skår 0-1 er skåren altså ikke et verktøy for å finne høyrisikopasienter, men for med sikkerhet å identifisere dem som har så lav risiko at utvidet screening ikke er berettiget. For skår ≥3 er det omvendt: her er sannsynligheten for SCLC så høy at en tidlig gjentatt screening ved 3 måneder er indisert, før den ordinære 6-månedersrytmen settes inn.

Validering og ytelse

Den eneste uavhengige prospektive valideringen ble publisert av Maddison m.fl. i 2020 [2]. Mellom 2011 og 2017 ble 87 LEMS-pasienter rekruttert prospektivt ved to sentre (Leiden og Nottingham) på tidspunktet for den nevrologiske diagnosen. SCLC ble påvist hos 44 av 87 pasienter (51%). Median DELTA-P-skår var 3,5 hos SCLC-LEMS sammenlignet med 2 hos pasienter uten tumor (P < 0,0001).

AUC falt til 82,5% (95% KI 73,9-91%) i den prospektive kohorten, sammenlignet med 94,4-94,6% i utlednings- og den opprinnelige valideringskohorten [1, 2]. Diskrimineringen var altså lavere i klinisk praksis, særlig i mellomkategoriene. Den skårspesifikke SCLC-risikoen avvek også fra den opprinnelige kohorten:

Den mest åpenbare forskjellen gjelder skår 1, der den prospektive kohorten viste en SCLC-risiko på 18,8% sammenlignet med høyst 2,6% i den opprinnelige kohorten. Forfatterne bemerket at kohorten var eldre (median 62 mot 57 år), hadde flere kvinnelige SCLC-pasienter (64% mot 33%) og lavere forekomst av erektil dysfunksjon blant SCLC-LEMS-pasientene (20% mot 44%) enn de opprinnelige kohortene [2]. Tre pasienter med SCLC hadde DELTA-P-skår under 2, og av disse fikk en med skår 1 diagnosen SCLC 25 måneder etter LEMS-diagnosen [2].

Erektil dysfunksjon var den enkeltvariabelen som presterte dårligst som prediktor. Dersom den ble fjernet og det ble laget en 5-poengsskala, steg AUC til 84,5% (95% KI 76,4-92,6%), men forskjellen var ikke signifikant (P = 0,51) [2]. Forfatterne forklarte dette med at det er vanskelig å tidfeste debuten av erektil dysfunksjon, særlig hos menn over 60 år med komorbiditet som kan påvirke seksuell funksjon uavhengig av LEMS.

Begrensninger

DELTA-P gjelder bare pasienter med bekreftet LEMS-diagnose. Det er ikke et verktøy for å skille LEMS fra andre nevromuskulære tilstander, og det forutsetter at diagnosen er stilt ut fra typiske kliniske funn, nevrofysiologi og/eller antistoff mot P/Q-type VGCC.

Skåren skal ikke brukes isolert. I den prospektive kohorten hadde tre SCLC-pasienter skår under 2 [2]. En pasient med skår 1 fikk tumørdiagnosen først etter 25 måneder. Klinisk årvåkenhet for symptomer og tegn på lungekreft må opprettholdes også etter at den formelle screeningen er avsluttet, særlig hos pasienter med skår 1 som tidligere har røykt, eller som har komorbiditet som vanskeliggjør vurderingen av erektil funksjon.

Variabelen erektil dysfunksjon kan bare vurderes hos menn, noe som reduserer skårens maksimale verdi til 5 for kvinner. Dette tas ikke eksplisitt hensyn til i poengberegningen, og den kliniske betydningen av en høy verdi hos en kvinne (der maksimal skår er 5) er ikke systematisk evaluert.

Utledningskohorten og den prospektive valideringskohorten er begge europeiske (nederlandsk og britisk). Det finnes ingen validering fra andre populasjoner, og forfatterne etterlyser bekreftelse fra internasjonale grupper [2].

EFNS-retningslinjene fra 2011 angir at screening ved LEMS i 2 år er tilstrekkelig, basert på at SCLC hos over 95% av pasientene påvises innen 12 måneder fra LEMS-diagnosen [3]. Enkelttilfeller med lengre intervall er likevel beskrevet, og retningslinjene bygger på klasse IV-dokumentasjon med unntak av én studie på nivå III [3].

En praktisk presisering er at variablene skal gjenspeile situasjonen ved LEMS-debut og ikke oppdateres underveis. Dersom en pasient senere i forløpet går ned i vekt eller får redusert funksjonsstatus, er dette et selvstendig varselsignal som skal utredes med bildediagnostikk, uavhengig av den opprinnelige skåren, og ikke en grunn til å regne ut skåren på nytt.

Kilder

1. Titulaer MJ, Maddison P, Sont JK, m.fl. Clinical Dutch-English Lambert-Eaton Myasthenic syndrome (LEMS) tumor association prediction score accurately predicts small-cell lung cancer in the LEMS. J Clin Oncol. 2011. PMID: 21245427
2. Maddison P, Lipka AF, Gozzard P, m.fl. Lung cancer prediction in Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a prospective cohort. Sci Rep. 2020. PMID: 32601396
3. Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau J, m.fl. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2011. PMID: 20880069