Disease Activity Score-28 for revmatoid artritt med CRP (DAS28-CRP)

Klinisk bakgrunn

Revmatoid artritt (RA) varierer i aktivitet over tid, og ved hver konsultasjon stilles spørsmålet om behandlingen er tilstrekkelig. Et enkelt mål, enten leddstatus, CRP eller pasientens egenvurdering, fanger ikke hele bildet. Disease Activity Score-28 (DAS28) ble utviklet for å kombinere disse dimensjonene til et sammenveid mål som kan styre treat-to-target-beslutninger og danne grunnlag for EULAR-responsvurdering [1]. DAS28-CRP er en variant der CRP erstatter senkningsreaksjonen (ESR) som akuttfasemarkør, utformet for å gi et alternativ når CRP er den tilgjengelige laboratorieverdien.

Beregning av DAS28-CRP

$$\text{DAS28-CRP} = 0{,}56 \times \sqrt{\text{TJC28}} + 0{,}28 \times \sqrt{\text{SJC28}} + 0{,}36 \times \ln(\text{CRP}+1) + 0{,}014 \times \text{PtGH} + 0{,}96$$

der TJC28 er antall ømme ledd i 28-leddsstatus, SJC28 er antall hovne ledd i 28-leddsstatus, CRP angis i mg/L, og PtGH er pasientens globale helsevurdering på 0-100 mm visuell analog skala (0 = svært bra, 100 = svært dårlig).

DAS28-rammeverket ble utledet ved Radboud University Nijmegen Medical Centre som en klinisk indeks for RA-sykdomsaktivitet, med formål å integrere leddstatus, akuttfasereaksjon og allmenntilstand i ett enkelt tall [1]. EULAR-responskriteriene bygger på DAS28 og klassifiserer pasienter som gode, moderate eller manglende respondere ut fra graden av endring og oppnådd aktivitetsnivå [1]. DAS28-CRP bruker samme struktur som DAS28-ESR, men med en annen vektingskoeffisient for akuttfasemarkøren, tilpasset CRP.

28-leddsstatusen omfatter proksimale interfalangealledd, metakarpofalangealledd, håndledd, albuer, skuldre og knær, bilateralt, til sammen 28 ledd. Det er ikke den fullstendige 68/66-leddsundersøkelsen.

Tolkning i praksis

Kalkulatoren bruker følgende konvensjonelle grenseverdier:

Etter EULARs anbefalinger for behandling skal behandlingen tilstrebe remisjon eller, dersom det ikke er mulig, lav sykdomsaktivitet, og ved manglende effekt innen 3-6 måneder skal behandlingen intensiveres [5]. Ved vedvarende remisjon kan DMARD trappes ned, men bør ikke seponeres [5]. EULAR-responsvurderingen kombinerer absolutt nivå og endring over tid: en pasient som oppnår lav aktivitet med tydelig bedring klassifiseres som god responder, en som bedrer seg moderat som moderat responder, og øvrige som manglende respons [1].

Det er verdt å merke seg at DAS28-remisjon er en mindre streng definisjon enn de remisjonskriteriene ACR og EULAR publiserte i 2011. Den boolske definisjonen krever at antall ømme ledd, antall hovne ledd, CRP i mg/dL og pasientens globale vurdering på en 0-10-skala alle er ≤1, og den indeksbaserte varianten krever SDAI ≤3,3. En pasient kan derfor ligge i DAS28-CRP-remisjon samtidig som flere ledd fortsatt er affisert, særlig fordi den globale helsevurderingen bare bidrar med en liten vekt i formelen.

Validering og ytelse

DAS28-CRP gir systematisk lavere verdier enn DAS28-ESR. I en samlet analyse av to randomiserte studier (COMET og PRIZE, til sammen 833 pasienter med tidlig RA) var gjennomsnittsverdien 0,5-0,6 enheter lavere for DAS28-CRP [2]. Samsvaret mellom DAS28-CRP >5,1 og DAS28-ESR >5,1 var bare moderat (κ 0,45-0,54) [2].

Inoue m.fl. analyserte 6 729 RA-pasienter i en japansk observasjonskohort (IORRA) og fant en sterk lineær korrelasjon mellom DAS28-ESR og DAS28-CRP (r = 0,946) [3]. Med ROC-analyse ble det utledet DAS28-CRP-terskler som svarer til DAS28-ESR-grenseverdiene: remisjon 2,3, lav aktivitet 2,7 og høy aktivitet 4,1, alle lavere enn de konvensjonelle grenseverdiene [3]. Fleischmann m.fl. fant en HDA-terskel på 4,6 for DAS28-CRP svarende til >5,1 for DAS28-ESR, og har tidligere publisert remisjon <2,4 og lav aktivitet ≤2,9 for DAS28-CRP [2]. Ingen av disse justerte tersklene har imidlertid oppnådd allmenn aksept, og de konvensjonelle grenseverdiene brukes fortsatt i kliniske studier og retningslinjer.

Den kliniske gyldigheten av remisjonsgrensen er blitt stilt spørsmål ved av Orr m.fl., som utførte synovialbiopsi på 223 RA-pasienter med knesmerter [4]. Blant de 14 pasientene som lå i DAS28-CRP-remisjon (<2,6) hadde 71 % histologisk synovitt i biopsien [4]. Korrelasjonen mellom DAS28-CRP og graden av synovial inflammasjon var svak (ρ = 0,23) [4]. Samtlige pasienter var imidlertid symptomatiske med knesmerter, og observasjonene overdriver derfor sannsynligvis forekomsten av subklinisk inflammasjon i en bredere remisjonspopulasjon.

Begrensninger

Ikke utbyttbar med DAS28-ESR. Siden DAS28-CRP gir lavere verdier ved sammenlignbar sykdomsaktivitet, fører bruk av DAS28-ESR-grenseverdiene til at sykdomsaktiviteten undervurderes [2, 3]. Dette innebærer at pasienter som etter DAS28-ESR ville berettige intensivert behandling, kan bli oversett når DAS28-CRP brukes med de samme grenseverdiene [2]. Det er viktig å angi tydelig hvilken DAS28-variant som er brukt i journal og henvisning.

CRP kan være normal ved aktiv synovitt. IL-6-mediert hepatisk CRP-produksjon er ikke forhøyet hos alle RA-pasienter med inflammasjon, og IL-6-hemmere (for eksempel tocilizumab) kan senke CRP uavhengig av sykdomsaktivitet [4]. Hos pasienter med normal CRP til tross for klinisk mistanke om aktivitet kan DAS28-CRP dermed undervurdere sykdomsgraden.

28-leddsstatusen fanger ikke perifere ledd utenfor skjemaet. Ankler og proksimale tær er ekskludert; en pasient med isolert metatarsofalangeal synovitt kan ha lav TJC28 og SJC28 til tross for aktiv sykdom.

Pasientens globale helsevurdering er subjektiv og påvirkes av komorbiditet, smertepersonlighet og stemningsleie, noe som kan forskyve skåren uavhengig av leddinflammasjon.

En praktisk feilkilde er at antall ømme ledd inngår med den største koeffisienten i formelen. Hos pasienter med samtidig fibromyalgi eller utbredt sentral smertesensitivisering kan derfor skåren bli høy uten at det foreligger inflammatorisk aktivitet, og en eskalering av DMARD-behandlingen på dette grunnlaget vil ikke gi effekt. Ved uttalt diskrepans mellom antall ømme og hovne ledd bør skåren suppleres med ultralyd eller en ny klinisk vurdering før behandlingen endres.

Kilder

1. Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005;23(5 Suppl 39):S93-9. PMID: 16273792
2. Fleischmann RM, van der Heijde D, Gardiner PV m.fl. DAS28-CRP and DAS28-ESR cut-offs for high disease activity in rheumatoid arthritis are not interchangeable. RMD Open 2017;3(1):e000382. PMID: 28255449
3. Inoue E, Yamanaka H, Hara M m.fl. Comparison of Disease Activity Score (DAS)28-erythrocyte sedimentation rate and DAS28-C-reactive protein threshold values. Ann Rheum Dis 2007;66(3):407-9. PMID: 16926186
4. Orr CK, Najm A, Young F m.fl. The Utility and Limitations of CRP, ESR and DAS28-CRP in Appraising Disease Activity in Rheumatoid Arthritis. Front Med 2018;5:185. PMID: 30123796
5. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ m.fl. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020;79(6):685-699. PMID: 31969328