Cancer and Aging Research Group Chemotherapy Toxicity Tool (CARG-TT)

Klinisk bakgrunn

Å velge intensitet på kjemoterapi til pasienter på 65 år eller mer med solid tumor er en beslutning der alder og performance status (ECOG eller Karnofsky) ikke er tilstrekkelig. Eldre pasienter tolererer cytostatika dårligere enn yngre på grunn av redusert fysiologisk reserve, komorbiditet og polyfarmasi, men sammenhengen kan ikke forutsies fra kronologisk alder alene. CARG-TT ble utviklet for å kvantifisere risikoen for alvorlig kjemoterapitoksisitet (grad 3-5 etter CTCAE) og dermed støtte valget mellom standarddose og redusert intensitet fra start [1]. Fem av de 11 variablene hentes fra en kort geriatrisk vurdering (fall, hjelp med legemidler, gangfunksjon, sosial aktivitet, hørsel) og tilfører prognostisk informasjon ut over det ECOG og alder kan gi [1, 2].

Retningslinjen for geriatrisk onkologi fra ASCO anbefaler CARG-TT (eller CRASH) for å anslå risikoen for kjemoterapitoksisitet hos pasienter på 65 år eller mer, sammen med en geriatrisk vurdering som dekker funksjon, komorbiditet, fall, depresjon, kognisjon og ernæring [2].

Beregning av Cancer and Aging Research Group Chemotherapy Toxicity Tool

CARG-TT er summen av 11 vektede variabler som innhentes før behandlingsstart:

$$\text{CARG-TT} = 2,\mathbb{1}$${\text{alder}\geq 72} + 3,\mathbb{1}{\text{Hb}<\text{grense}(\text{kjønn})} + 3,\mathbb{1}{\text{CrCl}<34} + 2,\mathbb{1}{\text{GI/GU}} + 2,\mathbb{1}{\text{standarddose}} + 2,\mathbb{1}{\text{polykjemoterapi}} + 2,\mathbb{1}{\text{nedsatt hørsel}} + 3,\mathbb{1}{\geq 1,\text{fall}} + 1,\mathbb{1}{\text{hjelp med legemidler}} + 2,\mathbb{1}{\text{nedsatt gangfunksjon}} + 1,\mathbb{1}_{\text{begrenset sosial aktivitet}}

der $\mathbb{1}$ er en indikatorfunksjon som gir 1 dersom vilkåret er oppfylt og 0 ellers. Hemoglobingrensen er kjønnsspesifikk: <10 g/dL for kvinner og <11 g/dL for menn. Kreatininclearance anslås med Jelliffe eller Cockcroft-Gault. Maksimal teoretisk verdi er 23, men i utledningskohorten gikk poengsummene fra 0 til 19.

Utledningskohorten besto av 500 pasienter med gjennomsnittsalder 73 år (spennvidde 65 til 91) fra sju amerikanske kreftsentre, med solid tumor i stadium I til IV (lunge 29 %, gastrointestinal 27 %, gynekologisk 17 %, bryst 11 %, urogenital 10 %, øvrige 6 %) [1]. Alle startet et nytt kjemoterapiregime. Toksisitet av grad 3-5 oppsto hos 53 % (grad 3: 39 %, grad 4: 12 %, grad 5: 2 %). Medianskåren var 7.

Tolkning i praksis

En prospektiv observasjonsstudie av pasienter med avansert gastrointestinal kreft viste at høyrisikopasienter (CARG-TT ≥10) som fikk standarddose, hadde betydelig høyere forekomst av toksisitet av grad 3-5 og kortere overlevelse enn de som fikk doseredusert behandling [3]. Dette tyder på at skåren ikke bare predikerer toksisitet, men også er prognostisk for behandlingsutfall, og at dosetilpasning etter risikonivå kan bedre resultatet.

Skåren beregnes før den første kuren og er et grunnlag for samvalg, ikke en grunn til å holde tilbake behandling. Hos en pasient i høyrisikogruppen som ønsker tumorrettet behandling, er det reduserte intensiteten fra start, og ikke avståelse, som er alternativet studiene støtter. De geriatriske variablene bør hentes inn ved et strukturert intervju med pasienten, og gjerne med komparentopplysninger, siden spørsmålene om fall siste seks måneder, hjelp med legemidler og sosial aktivitet ellers lett blir underrapportert i en kort konsultasjon. Ved vesentlig endring i funksjonsnivå underveis i behandlingsforløpet må vurderingen gjøres på nytt klinisk; skåren er ikke laget for gjentatt bruk mellom kurene.

Validering og ytelse

CARG-TT er eksternt validert i flere kohorter med varierende resultat. I en studie fra Singapore av 200 pasienter på 70 år eller mer med solide tumorer (88,5 % kinesiske, de øvrige malaysiske, indiske og andre) var AUC 0,74 (95 % KI 0,67 til 0,82) for prediksjon av toksisitet av grad 3-5, noe som tyder på god diskriminasjon [4]. I samme studie opplevde 68,5 % toksisitet av grad 3-5, og CARG-TT presterte bedre enn den behandlende onkologens uavhengige kliniske vurdering.

I en japansk studie med 76 pasienter med gjennomsnittsalder 71 år (spennvidde 65 til 82) var forekomsten av toksisitet av grad 3-5 henholdsvis 38 %, 55 % og 76 % i lav-, intermediær- og høyrisikogruppen (p = 0,035) [5]. Verktøyet diskriminerte særlig godt for alvorlig ikke-hematologisk toksisitet (4 %, 31 % og 52 %, p < 0,01), mens diskriminasjonen for hematologisk toksisitet var svakere og ikke statistisk signifikant.

En fransk prospektiv kohort (ELCAPA) med 248 pasienter på 70 år eller mer som var henvist til geriatrisk vurdering før kjemoterapi, fant derimot at CARG-TT var en dårlig prediktor for alvorlig toksisitet [6]. I denne populasjonen var de fleste pasientene allerede selektert gjennom en geriatrisk utredning, og andre variabler (krefttype, performance status, komorbiditet, BMI og MAX2-indeks) var uavhengig assosiert med toksisitet, ikke CARG-TT-skåren. AUC var 0,55, som knapt er bedre enn tilfeldighet.

CARG-TT er også validert spesifikt hos menn med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft, der verktøyet predikerte toksisitet av grad 3 eller mer både ved docetaksel og ved androgenreseptorrettet behandling (abirateron eller enzalutamid) [7].

Begrensninger

CARG-TT er utviklet og validert for cytotoksisk kjemoterapi hos pasienter på 65 år eller mer med solide tumorer. Det mangler validering for immunsjekkpunkthemmere, målrettede molekylære legemidler og endokrin behandling, selv om en studie antyder mulig nytte ved androgenreseptorrettet behandling [7]. Ved hematologiske maligniteter er verktøyet ikke validert.

Verktøyet anslår risikoen for toksisitet under den første kjemoterapikuren i originalstudien. Kumulativ toksisitet over flere kurer er ikke tatt hensyn til, og risikoen øker med behandlingens varighet. Den lave diskriminasjonen i ELCAPA-kohorten viser at CARG-TT presterer dårligere i populasjoner som allerede har gjennomgått geriatrisk seleksjon før henvisning til onkologi [6]. I en slik populasjon er de pasientene som har høyest risiko, allerede identifisert, og de gjenstående variablene i CARG-TT tilfører mindre.

Flere valideringsstudier er små (76 til 200 pasienter) og noen retrospektive. Den japanske studien fant ingen diskriminasjon for hematologisk toksisitet alene, muligens påvirket av profylaktisk bruk av G-CSF [5]. CARG-TT erstatter ikke en fullstendig geriatrisk vurdering, men er ment som et supplement. ASCO understreker at verktøyet skal brukes sammen med vurdering av funksjon, komorbiditet, kognisjon, depresjon og ernæring [2].

En ytterligere begrensning er at skåren bare delvis tar hensyn til regimet: den skiller mellom monoterapi og polykjemoterapi og mellom standarddose og redusert dose, men ikke mellom legemidler med svært ulike toksisitetsprofiler. To regimer med samme skår kan derfor kreve helt ulik oppfølging, og den organspesifikke risikoen (nevropati, nefrotoksisitet, kardiotoksisitet) må vurderes separat ut fra det aktuelle legemidlet og pasientens organfunksjon.

Kilder

1. Hurria A, Togawa K, Mohile SG, m.fl. Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer: a prospective multicenter study. J Clin Oncol. 2011;29(25):3457-65. PMID: 21810685
2. Mohile SG, Dale W, Somerfield MR, m.fl. Practical assessment and management of vulnerabilities in older patients receiving chemotherapy: ASCO guideline for geriatric oncology. J Clin Oncol. 2018;36(22):2326-47. PMID: 29782209
3. Nishijima TF, Deal AM, Williams GR, m.fl. Impact of the Cancer and Aging Research Group score and treatment intensity on survival and toxicity outcomes in older adults with advanced noncolorectal gastrointestinal cancers. Cancer. 2022;128(10):1929-36. PMID: 35147991
4. Pang A, Jiali L, Ng A, m.fl. Use of the Cancer and Aging Research Group predictive model for chemotherapy-related toxic effects in a multiethnic, older adult Asian population. JAMA Netw Open. 2022;5(10):e2237196. PMID: 36255721
5. Suto H, Inui Y, Okamura A. Validity of the Cancer and Aging Research Group predictive tool in older Japanese patients. Cancers. 2022;14(9):2075. PMID: 35565205
6. Frelaut M, Paillaud E, Beinse G, m.fl. External validity of two scores for predicting the risk of chemotherapy toxicity among older patients with solid tumors: results from the ELCAPA prospective cohort. The Oncologist. 2023;28(6):e341-e349. PMID: 37027521
7. Alibhai SMH, Breunis H, Hansen AR, m.fl. Examining the ability of the Cancer and Aging Research Group tool to predict toxicity in older men receiving chemotherapy or androgen-receptor-targeted therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer. 2021;127(14):2587-94. PMID: 33798267