Brain Metastasis Velocity (BMV)-modellen

Klinisk bakgrunn

Når en pasient med hjernemetastaser behandles med stereotaktisk strålekirurgi (SRS) uten forutgående helhjernebestråling (WBRT), oppstår distale residiv i hjernen hos en stor andel av pasientene, i litteraturen angitt til opptil 60 prosent [2]. Ved et slikt residiv står klinikeren overfor valget mellom å gi salvage-WBRT, som innebærer risiko for nevrokognitiv påvirkning, eller å fortsette med gjentatt SRS. Beslutningen kompliseres av at pasienter med aggressiv intrakraniell spredning kan ha begrenset totaloverlevelse og dermed liten nytte av gjentatte strålekirurgiske inngrep, mens pasienter med langsommere spredning risikerer unødvendig eksponering for WBRT og de kognitive bivirkningene av den dersom salvage-WBRT settes inn for tidlig.

Brain Metastasis Velocity (BMV)-modellen ble utviklet for å tallfeste den hastigheten nye hjernemetastaser opptrer med etter initial SRS, og dermed gi et beslutningsgrunnlag for om gjentatt SRS er meningsfullt eller om WBRT bør vurderes. Modellen er ikke tenkt som et instrument for å forutsi initial behandlingsrespons, men som et prognostisk verktøy ved det første distale residivet, for å styre valget av salvage-strategi.

Beregning av Brain Metastasis Velocity

BMV defineres som det kumulative antallet nye hjernemetastaser som har kommet til siden den første SRS-behandlingen, dividert med tiden i år fra samme behandling:

$$\text{BMV} = \frac{\text{Nye hjernemetastaser siden første SRS}}{\text{Tid siden første SRS (år)}}$$

Variablene er:

• Nye hjernemetastaser siden første SRS: det kumulative antallet nye distale hjernemetastaser som er diagnostisert på beregningstidspunktet, regnet fra den første SRS-sesjonen.
• Tid siden første SRS: tiden i år fra den første SRS-behandlingen til beregningstidspunktet.

Pasientene grupperes i tre risikoklasser ut fra BMV: lav (< 4 nye metastaser/år), intermediær (4-13/år) og høy (> 13/år).

Modellen ble utledet ved Wake Forest School of Medicine ut fra 737 pasienter som var behandlet med SRS som primærbehandling uten WBRT [1]. Av disse hadde 286 pasienter minst ett distalt residiv i hjernen og utgjorde analysekohorten. BMV ble testet som prediktor for totaloverlevelse etter det første distale residivet, med justering for histologi, antall metastaser ved første SRS og systemisk sykdomsstatus. BMV sto igjen som den dominerende prediktoren for totaloverlevelse i multivariat analyse, med en hasardratio på 2,75 (95 % KI 1,94-3,89) for høy BMV og 1,65 (95 % KI 1,18-2,30) for intermediær BMV, sammenliknet med lav [1]. Median overlevelse etter det første distale residivet var 12,4 måneder (95 % KI 10,4-16,9) for lav BMV, 8,2 måneder (95 % KI 5,0-9,7) for intermediær og 4,3 måneder (95 % KI 2,6-6,7) for høy [1]. Lavere BMV var også assosiert med lavere forekomst av salvage-WBRT (p = 0,02) og nevrologisk død (p = 0,008) [1]. Faktorer som predikerte høyere BMV, var to eller flere metastaser ved første SRS (p = 0,004) og melanomhistologi (p = 0,008) [1].

Tolkning i praksis

BMV brukes ved det første distale residivet i hjernen etter primær SRS, men kan også beregnes på nytt ved hvert påfølgende distale residiv for å følge forløpet til pasienten over tid. Risikoklassen styres av antallet nye metastaser per år, og tolkningen gjelder hvilken salvage-strategi som er rimelig.

Overlevelsestallene kommer fra utledningskohorten og den eksterne valideringen; i klinisk beslutningstaking skal de tolkes som veiledende snarere enn som individuelle prediksjoner.

BMV erstatter ikke en samlet vurdering. Funksjonsnivå, kontroll av den systemiske sykdommen, tilgjengelige systemiske behandlingsalternativer med intrakraniell effekt, og hva pasienten selv ønsker, veier like tungt som spredningshastigheten. Når WBRT først blir valgt, reduserer hippocampusbesparende teknikk risikoen for kognitiv svekkelse sammenliknet med konvensjonell helhjernebestråling når begge gis sammen med memantin, slik det ble vist i NRG Oncology CC001 (2020). Det endrer ikke terskelen for når WBRT er riktig, men det endrer hva prisen for behandlingen er.

Validering og ytelse

En multiinstitusjonell validering ble publisert i 2020 av McTyre m.fl., med data fra ni akademiske sentre, der åtte ikke hadde deltatt i utledningen [3]. Av 2 829 pasienter som var behandlet med primær SRS, ble 2 092 inkludert i valideringsdatasettet, og av dem fikk 921 (44 prosent) minst ett distalt residiv. Median overlevelse fra initial SRS var 11,2 måneder. Da pasientene ble stratifisert etter BMV, var median overlevelse 12,5 måneder for lav BMV, 7,0 måneder for intermediær og 4,6 måneder for høy (p < 0,0001) [3]. Dermed ble overlevelsesforskjellene fra utledningskohorten bekreftet i en bredere populasjon. I multivariat analyse sto melanomhistologi og antall metastaser ved første SRS igjen som prediktorer for høyere BMV, med en justert R² på 0,06, noe som indikerer at modellen forklarer en begrenset del av variasjonen, men likevel gir en meningsfull risikostratifisering [3].

Fritz m.fl. i Zürich validerte BMV i en mindre kohort på 42 pasienter behandlet med gjentatt SRS [2]. Median BMV var 3,5 nye metastaser per år (intervall 0,3-22,1). Tjuetre pasienter (55 prosent) falt i lavrisikogruppen, tolv (28 prosent) i intermediær og sju (17 prosent) i høy. BMV var prognostisk for totaloverlevelse både som kontinuerlig variabel og ved inndeling i lav mot intermediær/høy risiko (p = 0,025) [2]. I multivariat analyse beholdt BMV signifikans med en hasardratio på 1,10 (95 % KI 1,00-1,21) [2]. Bare 17 prosent av pasientene trengte salvage-WBRT, noe som støtter tanken om at gjentatt SRS kan utsette WBRT for en betydelig andel av pasientene.

Christ m.fl. gjennomførte i 2023 en ekstern validering av tre varianter av BMV (klassisk, initial og volumbasert) hos 333 pasienter behandlet med intrakraniell stereotaktisk stråleterapi ved et enkelt senter [4]. Den klassiske BMV (cBMV) ble validert både som kategorisk (p < 0,0001) og kontinuerlig variabel (HR 1,02, 95 % KI 1,02-1,03) [4]. cBMV var dessuten den dominerende prediktoren for totaloverlevelse i høygruppen (HR 2,99, 95 % KI 1,30-6,91) [4]. Den volumbaserte varianten kunne ikke valideres [4].

Yamamoto m.fl. validerte BMV hos 833 pasienter som gjennomgikk gjentatt gammakniv-SRS, og fant median overlevelse etter den andre SRS-sesjonen på 12,9 måneder for lav, 7,5 for intermediær og 5,1 for høy risiko (p = 0,0001) [5]. Resultatene var konsistente også etter den tredje og fjerde SRS-sesjonen, noe som støtter at BMV kan beregnes på nytt ved hvert påfølgende residiv og beholder prognostisk verdi over tid [5].

Begrensninger

Modellen er utviklet og validert hos pasienter med distale residiv i hjernen etter SRS uten forutgående WBRT. Den gjelder altså ikke for pasienter som allerede har fått helhjernebestråling, og BMV skal ikke brukes for å bestemme initial behandlingsstrategi. Ved leptomeningeal spredning, meningiosis carcinomatosa eller tilfeller der nye lesjoner er lokale residiv i tidligere bestrålte metastaser, er BMV ikke relevant.

En viktig begrensning er at BMV bare måler antallet nye metastaser, ikke volumet eller lokalisasjonen av dem. En pasient med få, men store metastaser i funksjonelt kritiske områder kan ha lavere BMV og likevel ikke være egnet for gjentatt SRS. Christ m.fl. forsøkte å validere en volumbasert variant av BMV, men lyktes ikke, noe som understreker at antallsbasert BMV ikke fanger opp alle klinisk relevante sider av den intrakranielle sykdomsbyrden [4].

Siden modellen er utledet fra retrospektive kohorter, er det risiko for seleksjonsskjevhet. Pasienter med høyere BMV kan ha mer systemisk aktiv sykdom, og BMV fanger ikke opp kontroll av den systemiske sykdommen, som er en sentral faktor for totaloverlevelse. Hos pasienter med effektiv systemisk behandling, særlig med immunsjekkpunkthemmere, er det rapportert lavere BMV og bedre intrakraniell kontroll, noe som indikerer at systemisk terapi samvirker med BMV og kan påvirke tolkningen av den [6]. Til sist er utledningskohorten overveiende nordamerikansk, og valideringskohortene europeiske og japanske; forskjeller mellom populasjoner i tumørbiologi og behandlingspraksis kan påvirke generaliserbarheten.

Teller i brøken avhenger dessuten av hvor ofte det tas MR. Tettere oppfølging oppdager nye lesjoner tidligere og gir høyere beregnet BMV for samme biologiske forløp, mens lange intervaller mellom undersøkelsene kan la metastaser samle seg opp og først bli talt ved én kontroll. BMV bør derfor tolkes i lys av det oppfølgingsopplegget som faktisk er brukt, og sammenliknes mellom pasienter med forsiktighet når intervallene er ulike.

Kilder

1. Farris M, McTyre ER, Cramer CK m.fl. Brain Metastasis Velocity: A Novel Prognostic Metric Predictive of Overall Survival and Freedom From Whole-Brain Radiation Therapy After Distant Brain Failure Following Upfront Radiosurgery Alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98(1):131-141. PMID: 28586952
2. Fritz C, Borsky K, Stark LS m.fl. Repeated Courses of Radiosurgery for New Brain Metastases to Defer Whole Brain Radiotherapy: Feasibility and Outcome With Validation of the New Prognostic Metric Brain Metastasis Velocity. Front Oncol. 2018;8:551. PMID: 30524969
3. McTyre ER, Soike MH, Farris M m.fl. Multi-institutional validation of brain metastasis velocity, a recently defined predictor of outcomes following stereotactic radiosurgery. Radiother Oncol. 2020;142:168-174. PMID: 31526671
4. Christ SM, Borsky K, Kraft J m.fl. External validation of three prognostic scores for brain metastasis velocity in patients treated with intracranial stereotactic radiotherapy. Radiother Oncol. 2023;189:109917. PMID: 37741344
5. Yamamoto M, Aiyama H, Koiso T m.fl. Validity of a Recently Proposed Prognostic Grading Index, Brain Metastasis Velocity, for Patients With Brain Metastasis Undergoing Multiple Radiosurgical Procedures. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;103(3):631-637. PMID: 30395905
6. Abdulhaleem M, Scott E, Johnston H m.fl. Upfront immunotherapy leads to lower brain metastasis velocity in patients undergoing stereotactic radiosurgery for brain metastases. J Radiosurg SBRT. 2022;8(2):107-114. PMID: 36275134