BeAM-verdi (glukoseforskjell kveld til morgen)

Klinisk bakgrunn

Når basalinsulin titreres opp mot fastemålet, men HbA1c fortsatt er forhøyet, oppstår et klinisk kjernespørsmål: skal basaldosen trappes videre opp, eller skal de postprandiale glukoseutslagene håndteres? Å fortsette å titrere basalinsulin utover det effektive doseområdet gir risiko for nattlig hypoglykemi og vektøkning uten meningsfull reduksjon i HbA1c. Post hoc-analyser av studier på insulin glargin viser at nytten av doseøkninger avtar allerede ved omkring 0,5 enheter/kg/døgn, med minimal ytterligere reduksjon i fastende glukose som kan begrunne økningen [1]. BeAM-verdien ble utarbeidet nettopp for å gi primærhelsetjenesten et enkelt måleverktøy, basert på egenmåling av blodglukose (SMBG), for å identifisere når gjenstående hyperglykemi er postprandialt drevet og prandial behandling derfor bør legges til i stedet for at basaldosen økes ytterligere [1].

Beregning av BeAM-verdien

$$\text{BeAM} = \text{Glukose ved leggetid} - \text{Morgenglukose (fastende)}$$

BeAM-verdien beregnes som differansen mellom glukoseverdien ved leggetid og fastende morgenglukose, begge i mg/dL. Tanken er at kveldsverdien tilnærmer den kumulative postprandiale glukosebelastningen gjennom dagen, mens morgenverdien gjenspeiler effekten basalinsulinet har på fastende glukose. En høy positiv BeAM-verdi indikerer at utslagene gjennom dagen er store i forhold til fastende glukose, og at postprandial hyperglykemi dominerer den gjenstående hyperglykemien.

Verdiene i studiene er rapportert i mg/dL. For lesere som arbeider med mmol/L, svarer en differanse på 50 mg/dL til omkring 2,8 mmol/L og 55 mg/dL til omkring 3,1 mmol/L (mg/dL divideres med 18).

Utledningsstudien var en samlet analyse av seks fase 3- eller fase 4-randomiserte studier der voksne med type 2-diabetes fikk insulin glargin eller NPH-insulin lagt til eksisterende behandling med perorale antidiabetika, med titreringsprotokoll mot fastende glukose $\leq$100 mg/dL [1]. I den eksplorative analysen inngikk 1 188 pasienter med BeAM $\geq$0 mg/dL ved uke 24; i hovedanalysen (pasienter med HbA1c >7,0% ved uke 24 tross optimert basalinsulin) inngikk 492 pasienter. En proof-of-concept-analyse brukte data fra tre studier der én enkelt injeksjon prandialt insulin glulisin ble lagt til optimert insulin glargin (n=299) [1].

Tolkning i praksis

BeAM-verdien kategoriseres i tre bånd basert på utledningsstudien og senere analyser:

I post hoc-analysen av LixiLan-L ble terskelen 55 mg/dL brukt for å stratifisere pasientene, og en BeAM-verdi $<55$ mg/dL var assosiert med bedre glykemisk kontroll (flere pasienter nådde HbA1c $<7,0$%), lavere risiko for hypoglykemi og en høyere andel pasienter som nådde sammensatte effektmål uten vektøkning [2]. Forskjellen mellom 50 og 55 mg/dL er marginal og gjenspeiler ulike analytiske valg i de to studiene snarere enn en biologisk meningsfull grense.

En negativ BeAM-verdi foreslås som en relativ kontraindikasjon mot å intensivere prandialt insulin. I en analyse av 358 pasienter fra OPAL- og POC-studiene hadde 31 pasienter negativ BeAM ved baseline; tillegg av prandialt insulin ga ingen bedring i HbA1c i denne gruppen, mens pasienter med høy BeAM ($>50$ mg/dL) hadde signifikant reduksjon i HbA1c [3]. Pasienter med negativ BeAM var gjennomgående yngre, hadde kortere diabetesvarighet og lavere HbA1c ved baseline, og den forhøyede morgenglukosen deres kan gjenspeile dawn-fenomen, nattlig kaloriinntak eller for høy basal dosering [3].

Validering og ytelse

BeAM-verdien er ikke en formelt validert risikoskår med fastsatt c-statistikk. Utledningsstudien viste en signifikant positiv korrelasjon mellom BeAM ved uke 24 og det postprandiale bidraget til hyperglykemien (Pearsons r=0,375 i den eksplorative analysen, r=0,396 i hovedanalysen, begge p$<$0,001) [1]. BeAM økte under titreringen av basalinsulin fra omkring 28 til 62 mg/dL (eksplorativ analyse) og fra 33 til 71 mg/dL (hovedanalyse), noe som gjenspeiler at fastende glukose presses ned mens de postprandiale utslagene består [1].

Proof-of-concept-analysen viste at da prandialt insulin ble lagt til, falt BeAM fra 77,0 til 40,4 mg/dL (n=299), noe som støtter tolkningen at BeAM gjenspeiler en behandlingsbar postprandial komponent [1]. I LixiLan-L-analysen reduserte kombinasjonen insulin glargin/lixisenatid BeAM mer enn glargin alene, og pasienter som nådde BeAM $<55$ mg/dL hadde bedre utfall både for HbA1c og hypoglykemi, uavhengig av behandlingsarm [2]. Ingen uavhengig ekstern validering i en separat kohort er publisert; alle publiserte analyser bygger på post hoc-analyser av fase 3-data, ofte sponset av produsenten.

Begrensninger

BeAM-verdien gjelder bare for voksne med type 2-diabetes som står på basalinsulin med gjenstående hyperglykemi tross titrering. Den er ikke evaluert for type 1-diabetes, for pasienter som allerede bruker prandialt insulin, eller for pasienter med ustabilt måltidsmønster der kvelds- og morgenverdiene ikke gjenspeiler en normal døgnrytme.

Siden verdien bygger på to enkeltmålinger med SMBG per døgn, er den sårbar for målefeil og dagsvariasjon. Enkelte nattlige hypoglykemier kan presse morgenverdien ned og dermed blåse opp BeAM kunstig. På samme måte kan sene kveldsmåltider heve kveldsverdien uten at den postprandiale profilen gjennom dagen er unormal. Gjentatte målinger over flere døgn bedrer pålitelighet, men det finnes ingen konsensus om hvor mange målinger som kreves.

Terskelverdiene 50 og 55 mg/dL stammer fra eksplorative analyser og post hoc-analyser og er ikke validert mot harde kliniske utfall i prospektive studier. Instrumentet mangler også formell kalibrering mot kontinuerlig glukosemåling (CGM), som gir betydelig mer informasjon om døgnprofilen og som i økende grad erstatter enkeltmålinger med SMBG i klinisk praksis.

ADA/EASD-konsensus fra 2022 anbefaler generelt at GLP-1-reseptoragonist vurderes før prandialt insulin når pasienter på basalinsulin har HbA1c over målet, med tanke på risiko for hypoglykemi og vekt [4]. BeAM-verdien kan støtte beslutningen om postprandial behandling i det hele tatt er indisert, men retningslinjene angir ingen spesifikk BeAM-terskel for å velge mellom GLP-1-reseptoragonist og prandialt insulin.

Et praktisk poeng er at en lav BeAM-verdi ikke er et argument for å øke basaldosen videre. Dersom fastende glukose allerede er i målområdet og HbA1c likevel er for høyt, ligger forklaringen oftere i glukoseverdier gjennom dagen, i etterlevelse eller i måling som ikke fanger døgnprofilen, enn i for lite basalinsulin.

Kilder

1. Zisman A mfl. BeAM value: an indicator of the need to initiate and intensify prandial therapy in patients with type 2 diabetes mellitus receiving basal insulin. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016;4(1):e000171. PMID: 27110368
2. Zisman A mfl. Bedtime-to-Morning Glucose Difference and iGlarLixi in Type 2 Diabetes: Post Hoc Analysis of LixiLan-L. Diabetes Ther. 2018;9(5):2155-2162. PMID: 30218434
3. Siegmund T mfl. A higher blood glucose level pre-breakfast in comparison to bedtime is a contraindication for intensification of prandial insulin therapy in patients with type 2 diabetes, The impact of a negative BeAM value. J Clin Transl Endocrinol. 2018;14:34-38. PMID: 30416973
4. Davies MJ mfl. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022;45(11):2753-2786. PMID: 36148880