BARD-score ved NAFLD-fibrose

Klinisk bakgrunn

Ved ikke-alkoholrelatert fettleversykdom (NAFLD) er det sentrale kliniske problemet ikke å stille diagnosen steatose, men å identifisere det mindretallet av pasienter som har avansert fibrose og dermed risiko for progresjon til cirrhose og hepatocellulært karsinom. Leverbiopsi er gullstandard, men kan ikke anvendes på hele NAFLD-populasjonen. BARD-skåren ble utviklet nettopp for å tilby et svært enkelt, laboratoriebasert screeningverktøy som krever bare tre variabler som allerede finnes i journalen: kroppsmasseindeks, ASAT/ALAT-ratio og forekomst av type 2-diabetes. Formålet er å utelukke avansert fibrose, ikke å bekrefte den.

Et ord om nomenklaturen: en multiorganisatorisk Delphi-konsensus fra 2023 innførte betegnelsen MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) som erstatning for NAFLD. BARD og de øvrige fibroseskårene ble utviklet og validert under den eldre NAFLD-definisjonen, og den terminologien beholdes derfor her.

Beregning av BARD

Skåren består av tre vektede komponenter etter følgende formel:

$$\text{BARD} = \mathbf{1}$${\text{BMI} \geq 28} + 2 \cdot \mathbf{1}{\text{ASAT/ALAT} \geq 0{,}8} + \mathbf{1}_{\text{type 2-diabetes}}

der $\mathbf{1}_{\text{vilkår}}$ er en indikatorfunksjon som får verdien 1 hvis vilkåret er oppfylt og 0 ellers. Poengintervallet er 0 til 4. Terskelen for mulig avansert fibrose er $\geq 2$.

Utviklingskohorten besto av 827 pasienter med NAFLD ved to amerikanske tertiærsentre [1]. Kohorten var etnisk heterogen (32 prosent ikke-kaukasiere), 51 prosent kvinner, med median BMI 33 kg/m² og 35 prosent hadde type 2-diabetes. Avansert fibrose (brodannende fibrose eller cirrhose, stadium 3 til 4) forelå hos 24 prosent. Variablene ble valgt ut gjennom univariat analyse med krav om odds ratio $\geq 2{,}4$ for avansert fibrose, fulgt av forsert logistisk regresjon der tre variabler ble beholdt. ASAT/ALAT-ratioen fikk dobbel vekt fordi den var den sterkeste enkeltprediktoren. I utviklingskohorten hadde skår 2 til 4 en odds ratio på 17 (95 prosent KI 9,2 til 31,9) for avansert fibrose og en negativ prediktiv verdi på 96 prosent [1].

Tolkning i praksis

Styrken ved BARD-skåren ligger i evnen til å utelukke avansert fibrose, ikke i å påvise den. En lav verdi innebærer lav sannsynlighet for avansert fibrose og kan begrunne at man avstår fra biopsi eller videre bildediagnostikk. En høy verdi innebærer økt risiko, men med lav positiv prediktiv verdi, og derfor kreves bekreftende utredning.

Positiv prediktiv verdi er lav selv ved høy skår. I den polske valideringskohorten var PPV bare 35 prosent ved terskelen 2, til tross for en NPV på 97 prosent [3]. Det innebærer at flertallet av pasienter med BARD $\geq 2$ ikke har avansert fibrose, og skåren skal derfor aldri brukes som eneste grunn til å starte håndtering som ved cirrhose.

Vanlige feilkilder

ASAT/ALAT-ratioen, som har dobbel vekt i skåren, er ikke spesifikk for fibrose. Ratioen stiger ved alkoholrelatert leverskade, og en ratio over 2 er klassisk for alkoholbetinget hepatitt, noe som er en viktig grunn til å avklare alkoholanamnesen før skåren tolkes. Ratioen stiger også i etablert cirrhose fordi ALAT faller når leverens funksjonelle masse reduseres, slik at komponenten gjenspeiler sent stadium bedre enn tidlig fibroseutvikling. ALAT og ASAT påvirkes dessuten av muskelskade og fysisk anstrengelse, og av legemidler. BMI-komponenten er påvirket av ødem og ascites, som begge gir falskt høy BMI hos nettopp de pasientene der fibrosevurderingen er mest kritisk.

Validering og ytelse

I den sammenlignende studien av Shah m.fl., basert på 541 voksne med histologisk verifisert NAFLD fra NASH Clinical Research Network, oppnådde BARD en AUROC på 0,70 (95 prosent KI 0,64 til 0,75) for påvisning av avansert fibrose (stadium 3 til 4) [2]. Dette var signifikant svakere enn FIB-4 (AUROC 0,802) og numerisk lavere enn NAFLD fibrosis score (AUROC 0,768). BARD presterte bedre for å identifisere pasienter uten eller med minimal fibrose (stadium 0 til 1), med en AUROC på 0,68, men også der var FIB-4 overlegent [2].

Den polske valideringen av Raszeja-Wyszomirska m.fl. inkluderte 104 kaukasiske pasienter med biopsiverifisert NAFLD ved to hepatologiske sentre [3]. Kohorten skilte seg fra utviklingskohorten på flere måter: lavere median BMI (under 30 kg/m²), lavere diabetesforekomst (18 prosent) og høyere andel menn (66 prosent). Til tross for disse forskjellene presterte BARD godt, med en AUROC på 0,821, en sensitivitet på 86,7 prosent og en spesifisitet på 72,7 prosent ved terskelen 2. NPV var 97 prosent, og odds ratio for avansert fibrose ved skår 2 til 4 var 17,3 (95 prosent KI 3,64 til 82,56), noe som stemmer godt med utviklingskohorten [3].

En metaanalyse av Sun m.fl. sammenstilte fire studier med til sammen 1 038 voksne pasienter, der 13 prosent hadde avansert fibrose [4]. Poolet sensitivitet for BARD var 0,74 (95 prosent KI 0,66 til 0,81) og spesifisitet 0,66 (95 prosent KI 0,63 til 0,69), med en samlet AUROC på 0,76. FIB-4 ved terskelen 1,30 var overlegent, med en AUROC på 0,85. Metaanalysen bekrefter at BARD har moderat diskriminerende evne som er svakere enn både FIB-4 og NAFLD fibrosis score [4].

Oppsummert presterer BARD best i kohorter med lav diabetesforekomst og kaukasisk dominans, og dårligst i etnisk heterogene amerikanske kohorter. Ingen studie har vist at BARD overgår FIB-4 i diskriminasjon.

Begrensninger

BARD gjelder bare voksne pasienter med NAFLD der annen leversykdom er utelukket. Skåren er ikke validert for barn, for pasienter med annen samtidig leversykdom (viral hepatitt, hemokromatose, autoimmun hepatitt, Wilsons sykdom) eller for pasienter med alkoholrelatert leversykdom.

De viktigste fallgruvene er:

Lav positiv prediktiv verdi. Selv ved maksimal skår (4) kan avansert fibrose ikke fastslås. BARD $\geq 2$ skal alltid følges av bekreftende utredning, ikke tolkes som diagnostisk.

Mangelfull kalibrering på tvers av populasjoner. BMI-terskelen 28 kg/m² er valgt ut fra en amerikansk kohort med høy forekomst av fedme. I asiatiske populasjoner, der NAFLD forekommer ved lavere BMI, kan terskelen overse pasienter med avansert fibrose. Omvendt kan BMI-komponenten bli mindre diskriminerende i populasjoner der nesten alle NAFLD-pasienter har BMI $\geq 28$.

Statisk vurdering. Skåren fanger ikke fibroseprogresjon over tid. En pasient med BARD 1 i dag kan utvikle avansert fibrose uten at skåren endrer seg nevneverdig, særlig hvis ASAT/ALAT-ratioen forblir under 0,8.

Erstattet av FIB-4 i gjeldende retningslinjer. Både AGA og AASLD anbefaler nå FIB-4 som førstevalg for ikke-invasiv fibrosevurdering ved NAFLD, med elastografi eller ELF som andre trinn ved intermediære FIB-4-verdier [5]. BARD er ikke nevnt i disse pasientforløpene. I en prospektiv validering av AGA- og AASLD-retningslinjene hos 417 pasienter med type 2-diabetes hadde FIB-4 ved terskelen 1,3 en sensitivitet på 82 prosent og en falsk negativ andel på 4,3 prosent for avansert fibrose definert med MR-elastografi [5]. Tilsvarende data for BARD finnes ikke i moderne retningslinjesammenheng.

I praksis betyr dette at BARD i dag har størst verdi der FIB-4 ikke kan beregnes, for eksempel når trombocyttall mangler, eller som et grovt førstetrinn i en setting med begrenset laboratorietilgang. Når FIB-4 er tilgjengelig, er den å foretrekke.

Kilder

1. Harrison SA, Oliver D, Arnold HL, m.fl. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut. 2008;57(10):1441-7. PMID: 18390575
2. Shah AG, Lydecker A, Murray K, m.fl. Comparison of noninvasive markers of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(10):1104-12. PMID: 19523535
3. Raszeja-Wyszomirska J, Szymanik B, Ławniczak M, m.fl. Validation of the BARD scoring system in Polish patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). BMC Gastroenterol. 2010;10:67. PMID: 20584330
4. Sun W, Cui H, Li N, m.fl. Comparison of FIB-4 index, NAFLD fibrosis score and BARD score for prediction of advanced fibrosis in adult patients with non-alcoholic fatty liver disease: A meta-analysis study. Hepatol Res. 2016;46(9):862-70. PMID: 26763834
5. Ajmera V, Tesfai K, Sandoval E, m.fl. Validation of AGA clinical care pathway and AASLD practice guidance for nonalcoholic fatty liver disease in a prospective cohort of patients with type 2 diabetes. Hepatology. 2024;79(5):1098-1106. PMID: 37862551