Atropindosering ved kolinesterasehemmerforgiftning

Klinisk bakgrunn

Forgiftning med organofosfater og karbamater hemmer acetylkolinesterase, noe som fører til akkumulering av acetylkolin ved muskarine, nikotine og sentrale reseptorer. Den muskarine krisen dominerer det innledende bildet med bronkoré, bronkospasme, bradykardi, hypersalivasjon og miose, og den er den viktigste dødsårsaken i de første timene. Atropin er den eneste universelt aksepterte antidoten og har vært det siden 1950-tallet, men likevel manglet det lenge konsensus om doseringen. En gjennomgang fra 2004 identifiserte mer enn 30 ulike atropinregimer i lærebøker og retningslinjer, og flere av dem var så langsomme at full atropinisering tok mange timer, med risiko for dødelig hypoksi [1,3].

Kalkulatoren bygger på prinsippet om titrert dobling av dosen: en initial bolus gis intravenøst, og dosen dobles med korte intervaller til den muskarine krisen er brutt. Hensikten er å nå adekvat atropinisering raskt, uten å gi så mye at det oppstår antikolinerg toksisitet.

Beregning av atropindosering

Hos voksne gis en initial bolus på 2 til 5 mg atropin intravenøst. Dersom adekvat atropinisering ikke oppnås, dobles dosen og gis på nytt etter 3 til 5 minutter. Dette skjemaet gjentas til målet er nådd:

$$\text{Atropindose}_{\text{voksen}} = 2\text{-}5 \text{ mg IV, dobles hvert 3. til 5. minutt til atropinisering}$$

Hos barn beregnes initialdosen etter vekt:

$$\text{Atropindose}_{\text{barn}} = 0{,}05 \text{ mg/kg IV, dobles etter samme skjema}$$

Målet for atropinisering er opphør av bronkialsekresjon og stabilisering av respirasjon og sirkulasjon, ikke pupillstørrelse eller hjertefrekvens. Når adekvat atropinisering er oppnådd, går man over til en vedlikeholdsinfusjon, vanligvis 10 til 20 % av den kumulative bolusdosen per time, justert etter klinisk respons [1,2].

Grunnlaget for doblingsregimet kommer fra Eddleston m.fl., som i en omfattende oversikt i Lancet 2008 beskrev regimet ut fra klinisk erfaring fra sykehus i Sri Lanka og Sør-Asia [1]. Regimet har ingen opprinnelig utledningskohort i streng forstand, ettersom atropin ble tatt i klinisk bruk på 1950-tallet uten randomiserte studier. Den prospektive observasjonsstudien til Perera m.fl. utgjør den sterkeste empiriske støtten til nå: 272 pasienter med forgiftning av kolinesterasehemmere ved tre sykehus i Sri Lanka, der et titrert doblingsprotokoll (initialt 1,5 til 3 mg, doblet hvert 5. minutt) ble sammenlignet med usystematisk dosering [2].

Den pediatriske dosen 0,05 mg/kg bygger på klinisk praksis og støttes av en retrospektiv studie av Lifshitz m.fl. på 26 barn (1 til 8 år) med karbamatforgiftning, der atropin ble gitt som gjentatte boluser på 0,05 mg/kg hvert 5. til 10. minutt til de muskarine symptomene forsvant [4].

Det finnes ingen fast maksimaldose for atropin ved denne indikasjonen. Det kumulative behovet kan bli høyt, og doseringen styres av den kliniske responsen, ikke av en øvre grense. Dette er en viktig grunn til at doseringen må titreres og dokumenteres fortløpende, og til at behandlingen krever kontinuerlig overvåking.

Tolkning i praksis

Ved organofosfatforgiftning skal pralidoksim gis tidlig sammen med atropin, ettersom oksimer reaktiverer acetylkolinesterase og dermed reduserer det totale atropinbehovet. Ved karbamatforgiftning er oksimer ikke indisert, fordi karbamyleringen av enzymet er spontant reversibel [1].

Atropin påvirker ikke den nikotine komponenten, og respirasjonssvikt kan derfor vedvare eller oppstå på tross av adekvat atropinisering. Muskelsvakhet, fascikulasjoner og sentral respirasjonsdepresjon krever egen vurdering, og mange pasienter trenger intubasjon og respiratorbehandling. Kramper og uro behandles med benzodiazepiner. Avkledning og dekontaminering av pasienten bør gjøres tidlig, og personalet må beskytte seg mot kontakt med hud og klær, siden organofosfater absorberes gjennom hud.

Validering og ytelse

I den prospektive studien til Perera m.fl. fikk 126 pasienter titrert dosering etter doblingsprotokoll og 146 pasienter usystematisk dosering ("ad hoc") [2]. Pasientene i den titrerte gruppen hadde mer alvorlig forgiftning ved innkomst, med flere auskultasjonsfunn over lungene og høyere andel dimetoatforgiftning (case fatality 23 %). Likevel fikk de signifikant lavere total atropindose og hadde dramatisk lavere forekomst av atropintoksisitet: delirium 1 % mot 17 %, hallusinasjoner 1 % mot 35 % og behov for fysisk fastholding 3 % mot 48 %. Dødeligheten skilte seg ikke mellom gruppene, men det bør bemerkes at studien ikke var randomisert, og at forskjeller i hvilket pesticid som var inntatt utgjorde en konfunderende faktor.

Connors m.fl. sammenlignet 28 aktuelle atropinregimer og fant at 15 av 24 regimer med tilstrekkelig informasjon nå omfatter dobling av dosen, mot bare ett av 36 regimer i 2004 [3]. Tretten av 24 regimer kunne nå en måldose på 23,4 mg innen 30 minutter, mot bare ett av 36 i 2004. WHO sine egne retningslinjer forble likevel langsomme og kunne ikke nå måldosen innen rimelig tid.

Begrensninger

Regimet gjelder for forgiftning med kolinesterasehemmere, det vil si forgiftning med organofosfater og karbamater. Ved nervegassforgiftning kan initialdosen måtte være høyere og gis raskere, særlig ved somaneksponering, der aldringen av enzymet skjer innen minutter.

Den vanligste feilbruken er å titrere mot pupilldilatasjon eller hjertefrekvens i stedet for mot bronkialsekresjonen. Dette fører enten til underdosering, ettersom miose kan vedvare på tross av adekvat atropinisering, eller til overdosering med antikolinergt delirium som følge. En annen vanlig feilbruk er å gi for lave initialdoser med for lange intervaller, noe som forlenger tiden til atropinisering og øker risikoen for hypoksisk skade [1,3].

Regimet er ikke validert i randomiserte studier. Det mangler også spesifikk ekstern validering av den pediatriske dosen 0,05 mg/kg utover den retrospektive studien på 26 barn med karbamatforgiftning [4]. Barn med organofosfatforgiftning kan trenge høyere doser og lengre behandlingstid enn barn med karbamatforgiftning.

Ved dimetoatforgiftning har oksimer vist begrenset effekt, og atropinbehovet kan bli svært høyt med dårlig prognose på tross av adekvat dosering [2].

En praktisk begrensning er tilgangen på atropin. Et titrert doblingsregime kan på kort tid kreve langt flere ampuller enn det som finnes på en vanlig akuttavdeling, og ved forgiftning med store mengder kan behandlingen vare i dager. Tidlig kontakt med Giftinformasjonen og tidlig varsling av apoteket om forsyning er derfor en del av håndteringen. Behandlingen krever dessuten at pasienten kan overvåkes kontinuerlig, ettersom både utilstrekkelig og for kraftig atropinisering utvikler seg i løpet av minutter.

Kilder

1. Eddleston M, Buckley NA, Eyer P, Dawson AH. Management of acute organophosphorus pesticide poisoning. Lancet 2008;371(9612):597-607. PMID: 17706760
2. Perera PM, Shahmy S, Gawarammana I, Dawson AH. Comparison of two commonly practiced atropinization regimens in acute organophosphorus and carbamate poisoning, doubling doses vs. ad hoc: a prospective observational study. Hum Exp Toxicol 2008;27(6):513-518. PMID: 18784205
3. Connors NJ, Harnett ZH, Hoffman RS. Comparison of current recommended regimens of atropinization in organophosphate poisoning. J Med Toxicol 2014;10(2):143-147. PMID: 23900961
4. Lifshitz M, Rotenberg M, Sofer S, Tamiri T, Shahak E, Almog S. Carbamate poisoning and oxime treatment in children: a clinical and laboratory study. Pediatrics 1994;93(4):652-655. PMID: 8134223