Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score med CRP (ASDAS-CRP)

Klinisk bakgrunn

Vurdering av sykdomsaktivitet ved aksial spondyloartritt er vanskelig å gjøre ut fra anamnese og klinisk undersøkelse alene. Pasientrapporterte mål som BASDAI fanger opp den subjektive opplevelsen, men mangler objektiv inflammasjon og har dårlig følsomhet for endring under behandling. ASDAS-CRP ble utviklet for å kombinere pasientrapporterte symptomer med en akuttfasemarkør og dermed gi en mer diskriminerende og behandlingssensitiv indeks. Instrumentet er nå det som anbefales i ASAS-EULARs retningslinjer for overvåkning av sykdomsaktivitet og som grunnlag for behandlingsbeslutninger, særlig ved vurdering av når biologisk eller målrettet syntetisk DMARD-behandling skal startes [4].

Beregning av ASDAS-CRP

ASDAS-CRP beregnes slik:

$$\text{ASDAS-CRP} = 0{,}12 \times \text{Ryggsmerte} + 0{,}06 \times \text{Varighet av morgenstivhet} + 0{,}11 \times \text{Pasientens globale vurdering} + 0{,}07 \times \text{Perifer smerte/hevelse} + 0{,}58 \times \ln(\text{CRP}[\text{mg/L}] + 1)$$

De fire pasientrapporterte variablene angis på en numerisk skala fra 0 til 10 (NRS), der 0 er fravær av symptomer og 10 er verst tenkelige. Ryggsmerte, varighet av morgenstivhet og perifer smerte/hevelse hentes fra bestemte BASDAI-spørsmål (spørsmål 2, 6 og 3). Pasientens globale vurdering av sykdomsaktivitet angis separat. CRP angis i mg/L. Ettersom CRP logaritmeres med en konstant lagt til, kan en CRP-verdi på 0 mg/L angis uten at formelen bryter sammen, men dersom laboratoriet rapporterer en verdi under sin deteksjonsgrense, bør den faktiske deteksjonsgrenseverdien brukes, ikke null.

Indeksen ble utledet i ISSAS-kohorten (International Study on Starting tumour necrosis factor blocking agents in Ankylosing Spondylitis), som omfattet 708 pasienter med ankyloserende spondylitt som skulle starte TNF-hemmer [1]. Den ble kryssvalidert i OASIS-kohorten (Outcome in Ankylosing Spondylitis International Study). Av elleve kandidatvariabler over seks domener ble fem valgt ut ved regresjonsanalyse: ryggsmerte, pasientens globale vurdering, varighet av morgenstivhet, CRP og ESR. Fire kandidatindekser ble laget, og ASDAS-CRP er den varianten som bruker CRP i stedet for ESR. Alle fire indeksene korrelerte med BASDAI (r = 0,67 til 0,80) og presterte bedre enn BASDAI og enkeltvariabler i diskriminering mellom høy og lav sykdomsaktivitet, både etter legenes og pasientenes vurdering i OASIS-kohorten [1].

Tolkning i praksis

ASDAS-CRP gir en kontinuerlig poengsum, men tolkes klinisk i fire nivåer av sykdomsaktivitet. Grenseverdiene ble etablert i en egen studie av Machado m.fl. og har siden blitt vedtatt av ASAS som standard [2].

En økning i ASDAS-CRP på minst 0,9 poeng mellom to kontroller defineres av ASAS som klinisk viktig forverring [3]. Denne terskelen ble valgt i en konsensusprosess basert på 1169 pasienter med aksial spondyloartritt, der en økning på 0,9 ga en sensitivitet på 0,38 og en spesifisitet på 0,96 mot pasientrapportert forverring. Høyere terskler (1,1) ga noe høyere spesifisitet (0,98), men lavere sensitivitet (0,33), og ASAS valgte 0,9 som den beste balansen [3].

I motsatt retning har ASAS tilsvarende terskler for bedring: en reduksjon på minst 1,1 poeng regnes som klinisk viktig bedring, og en reduksjon på minst 2,0 poeng som betydelig bedring [2]. Disse to tersklene brukes rutinemessig som endepunkter i kliniske studier, og de er praktiske også i oppfølgingen av den enkelte pasienten, fordi de gjør det mulig å skille en reell behandlingseffekt fra den normale variasjonen mellom to kontroller. En pasient som faller fra 3,8 til 3,0 har altså ikke oppnådd en dokumentert klinisk viktig bedring, selv om retningen er riktig.

Behandlingsmålet i ASAS-EULARs anbefalinger er inaktiv sykdom, det vil si ASDAS-CRP under 1,3; lav sykdomsaktivitet kan være et akseptabelt alternativt mål hos pasienter der inaktiv sykdom ikke er oppnåelig [4]. Målet skal vurderes sammen med den kliniske helhetsvurderingen, og en poengsum alene bør ikke utløse endring av behandlingen.

Validering og ytelse

ASDAS-CRP er validert i flere uavhengige kohorter siden utledningen. I en prospektiv multisenterstudie med 251 pasienter med aksial spondyloartritt ble ASDAS basert på en rask kvantitativ CRP-test (ASDAS-Q) sammenlignet med ASDAS-CRP basert på rutinelaboratoriet [5]. Samsvaret i kategorisering av sykdomsaktivitet var nesten perfekt: 96,4 % av pasientene ble tildelt samme kategori, med en vektet Cohens kappa på 0,966 (95 % KI 0,943 til 0,988) og en intraklassekorrelasjon på 0,997 (95 % KI 0,994 til 0,999). Dette tyder på at indeksen er robust mot variasjoner i CRP-målemetode, forutsatt at analysen er kvantitativ.

En stor europeisk registerstudie med 3664 pasienter fra ni land undersøkte om ASDAS-CRP og ASDAS-ESR er utbyttbare med samme grenseverdier [6]. ASDAS-CRP var systematisk noe høyere enn ASDAS-ESR (gjennomsnitt 3,6 mot 3,4 ved baseline, 1,9 mot 1,8 ved oppfølging). Diskordans i sykdomsaktivitetskategori mellom de to indeksene forekom hos 22,9 % ved baseline og 27,2 % ved oppfølging. Optimale grenseverdier for ASDAS-ESR som svarer til 1,3, 2,1 og 3,5 for ASDAS-CRP, ble beregnet til 1,4, 1,9 og 3,3, men å bruke disse reduserte ikke diskordansen i tilstrekkelig grad til å begrunne separate terskler. Konklusjonen var at etablerte grenseverdier beholdes for begge indekser [6].

I utledningskohorten ble omkring 72 % av pasientene korrekt klassifisert i diskriminantfunksjonsanalysen, med en a priori-sannsynlighet på omkring 50 % [1]. Dette er en moderat men klinisk relevant diskriminerende evne, og styrken til indeksen ligger snarere i kombinasjonen av subjektive og objektive mål enn i høy diskriminering for den enkelte komponenten.

Begrensninger

ASDAS-CRP er validert for aksial spondyloartritt, det vil si både radiografisk ankyloserende spondylitt og ikke-radiografisk axSpA. Den gjelder ikke for perifer spondyloartritt uten aksial affeksjon, og den er ikke utviklet for andre former for ryggsmerte.

CRP er normal hos en betydelig andel pasienter med aksial spondyloartritt, særlig ved ikke-radiografisk sykdom. En normal CRP trekker poengsummen ned via logaritmeleddet, men ettersom koeffisienten for CRP (0,58) er den største enkeltvekten, kan en pasient med høy subjektiv sykdomsaktivitet men normal CRP få en lavere ASDAS-CRP enn det som svarer til det kliniske bildet. I slike tilfeller bør ASDAS-ESR vurderes som supplement, eller MR-funn bør vektlegges i den kliniske beslutningen uavhengig av poengsummen.

De pasientrapporterte variablene er identiske med bestemte BASDAI-spørsmål, noe som innebærer at ASDAS-CRP deler begrensninger med BASDAI når det gjelder følsomhet for ikke-smertefulle dimensjoner av sykdommen, som stivhet og funksjon. Indeksen måler sykdomsaktivitet, ikke funksjonsnedsettelse eller strukturell skade.

ASDAS-CRP og ASDAS-ESR er ikke fullt utbyttbare, og hos omtrent en fjerdedel av pasientene gir de ulike kategorier av sykdomsaktivitet [6]. Ved klinisk overvåkning bør samme indeks brukes konsekvent over tid for å unngå feilaktige tolkninger av endringer.

Kilder

1. Lukas C, Landewé R, Sieper J, m.fl. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009;68(1):18-24. PMID: 18625618
2. Machado P, Landewé R, Lie E, m.fl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):47-53. PMID: 21068095
3. Molto A, Gossec L, Meghnathi B, m.fl. An Assessment in SpondyloArthritis International Society (ASAS)-endorsed definition of clinically important worsening in axial spondyloarthritis based on ASDAS. Ann Rheum Dis. 2018;77(1):124-127. PMID: 29038299
4. Ramiro S, Nikiphorou E, Sepriano A, m.fl. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):19-34. PMID: 36270658
5. Proft F, Schally J, Brandt HC, m.fl. Validation of the ASDAS with a quick quantitative CRP assay (ASDAS-Q) in patients with axial SpA: a prospective multicentre cross-sectional study. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2022;14:1759720X221085951. PMID: 35368376
6. Georgiadis S, Ørnbjerg LM, Michelsen B, m.fl. Cut-Offs for Disease Activity States in Axial Spondyloarthritis With ASDAS Based on C-Reactive Protein and ASDAS Based on Erythrocyte Sedimentation Rate: Are They Interchangeable? J Rheumatol. 2024;51(7):673-677. PMID: 38621792