Cardiologi

QT-forlengelse og torsades

Repolariseringens følsomhet for kalium, magnesium, frekvens og legemidler.

Laster modellen…

Modellen

Modellen er tre lag, og oppdelingen er ikke estetisk. Ett cellelag integrerer tre aksjonspotensialer tvers gjennom ventrikkelveggen, et EKG-lag gjør dem om til QT og T-bølge, og et risikolag står atskilt fra begge. Magnesium hører hjemme i risikolaget og ingen andre steder — det lar seg bare si rent dersom lagene er atskilt.

Cellelaget: tre myocytter — endokardial, M-celle, epikardial — integreres hver for seg med de samme strømmene og ulike strømtettheter. Tetthetene kommer fra måleverdier og ikke fra en modellfil: M-cellen har 46 % av epikardiets IKs og 70 % mer sen natriumstrøm (Liu og Antzelevitch 1995, Zygmunt 2001). M-cellen er altså ikke postulert som lengre — den BLIR lengre, og den blir mest følsom for en IKr-blokker av nøyaktig samme grunn: den har minst reserve å falle tilbake på. Den raske natriumstrømmen er fjernet med vilje; ved hver aktivering settes membranpotensialet til +25 mV, noe som fjerner hele den numeriske stivheten og koster et par millisekunder av et mål som gjelder repolarisering.

Kaliumavhengigheten er paradoksal og regnes derfor i to ledd. IKr-ledningsevnen går med kvadratroten av kalium, så den FALLER når kalium synker, samtidig som likevektspotensialet hyperpolariseres og drivkraften øker. Oppå det flyttes legemidlets IC50: en 20 prosents blokker er en 27 prosents blokker ved kalium 3,0 og en 36 prosents ved 2,0, tilpasset Yang og Roden 1996. Det er derfor kalium og legemiddel ikke kan adderes — de multipliseres, og samspillssøylen i vannfallet er nettopp det produktet.

EKG-laget. APD90 er SISTE passering av 90-prosentsnivået, ikke første: ved en etterdepolarisering passerer kurven nivået, snur opp og passerer igjen. QT er den seneste repolariseringen et sted i veggen pluss forsinkelsen fra QRS-kompleksets begynnelse; T-bølgens topp ligger ved epikardiets repolarisering og dens slutt ved M-cellens, noe som ikke er en antakelse her, men Yan og Antzelevitchs måling i kilepreparatet i 1998. T-bølgen tegnes aldri for hånd — den regnes som den transmurale spenningsgradienten, som er nøyaktig null når de tre kurvene er like. Fjerner man spredningen, forsvinner T-bølgen, og det lar seg se i figuren.

Frekvensen bærer også sympatikustonus, og den antakelsen må stå skrevet. Betastimulering øker IKs og ICaL samtidig — en utoverstrøm og en innoverstrøm. Hos den friske vinner IKs og QT forkortes; hos LQT1-bæreren finnes bare 40 % av IKs-kanalene å fosforylere mens hele ICaL svarer, så QTc STIGER under anstrengelse i stedet for å falle. Det er Schwartz 2001 uttrykt som to ledd. Uten dem faller aksjonspotensialet bare 28 ms når frekvensen går 30 → 140, mot de nærmere 200 ms Fridericias sammenheng forutsetter, og QTcF ville svingt 170 ms når bare frekvensskyveren ble rørt.

Risikolaget er atskilt fra modellen. Etterdepolariseringen letes opp på kurven og postuleres ikke, magnesium virker bare på amplituden dens og aldri på intervallet (Tzivoni 1988), og risikokategorien er fire trinn med navngitte terskler — aldri en prosentsats. Oppdelingen av ΔQTcF er modellens egen følsomhetsanalyse: åtte omkjøringer, seks søyler og et samspillsledd som regnes fram som resten i stedet for å bli påstått.

dV/dt = −( I_Kr + I_Ks + I_K1 + I_to + I_CaL + I_NaL + I_pK ) / C_mI_Kr = G_Kr · √([K⁺]ₒ/5,4) · xr1 · xr2 · (V − E_K) · (1 − b) · s_kjønnρ₄ = b₄/(1 − b₄); ρ = ρ₄ · e^(−0,40 · ([K⁺]ₒ − 4,0)); b = ρ/(1 + ρ)E_K = 26,7 · ln([K⁺]ₒ / 140) RT/F = 26,7 mV ved 37 °Csymp = klipp((HR − 50)/90, 0, 1); G_Ks ← G_Ks · (1 + 7,76 · symp); G_CaL ← G_CaL · (1 + 1,0 · symp)QT = Δ_akt + max_i ( t_i + APD90_i ); Tpeak = Δ_akt + t_epi + APD90_epi; Tp−e = QT − TpeakJ-Tpeak = QT − Tp−e − QRSΦ(t) = 0,40 · (V_endo − V_M) + 1,00 · (V_M − V_epi)QTcF = QT / RR^(1/3); QTcB = QT / √RR; QTcFram = QT + 154 · (1 − RR)f_Mg = (1 + (0,85 − 0,40)/1,20) / (1 + ([Mg²⁺] − 0,40)/1,20)Samspill = ΔQTcF(alle faktorer) − Σ ΔQTcF(én faktor om gangen)

Tips

  • Ta Ren IKr-blokade: dofetilid og deretter Multikanalblokade: ranolazin. Blokaden er 50 mot 15 %, og QTc etter Fridericia går 473 mot 410 ms — men les raden Sen natriumstrøm: ranolazin senker den til 80 %, og det er det som spiser opp halve forlengelsen. Et langt QT og et torsadogent legemiddel er ikke det samme.
  • Sett IKr-blokade ved kalium 4,0 til 20 % og dra deretter Serumkalium fra 4,0 til 3,0. Avlesningen Blokade ved aktuelt kalium går fra 20 til 27 % — legemidlet ble sterkere uten at dosen ble rørt — og QTc etter Fridericia fra 425 til 445 ms. Kvadratrotleddet og den forskjøvne IC50-en drar i samme retning.
  • Ta Diuretikapasienten og les vannfallet søyle for søyle. Kalium gir 15 ms, legemidlet 29, frekvensen 21 og Kvinne 10 — ingen av dem når 500 ms-linjen. Det gjør Samspill på 39 ms, den største søylen av alle, og den er regnet ut fra åtte omkjøringer og ikke påstått.
  • Ta LQT1 under anstrengelse og dra IKs-reserve tilbake til 100 %. QTc etter Fridericia faller fra 520 til 398 ms uten at noe annet er rørt: forkortningen pulsen skulle ha gitt, fantes hele tiden, den kunne bare ikke hentes hjem. Dra deretter Hjertefrekvens ned til 60 med reserven på 40 % — QTc blir KORTERE i hvile enn under anstrengelse, og det er hele grunnen til at betablokade beskyttet 81 % av LQT1-pasientene hos Schwartz.
  • Dra Hjertefrekvens hele veien fra 30 til 140 uten legemiddel. QTc etter Fridericia beveger seg 39 ms; raden QTcB (Bazett) beveger seg 139 ms og passerer 450 ved en fullt normal ventrikkel. Det er derfor hovedtallet er Fridericia, og det er nettopp den feilkilden Vandenberk 2016 halverte antallet flaggede haloperidolpasienter ved å fjerne.
  • Dra Serummagnesium hele veien fra 0,40 til 3,00 i hvilket som helst forvalg. QT-intervallet rører seg ikke et eneste millisekund — magnesium treffer utløseren, aldri intervallet. Den som gir magnesium og så måler QT på nytt for å se om det hjalp, har misforstått legemidlet. Bygg deretter utløseren for hånd, for den finnes: Hjertefrekvens 40, Serumkalium 3,0, IKr-blokade ved kalium 4,0 80 %, IKs-reserve 100 %, Sen natriumstrøm 400 %, Kvinne og Pause etter ekstraslag på. Nå reiser det seg en etterdepolarisering på 30 mV drøyt 850 ms inn i slaget ETTER pausen, og magnesiumskyveren skalerer den 41 → 13 mV uten å røre QT. Slå av pausen, og pukkelen forsvinner helt. Men les samtidig QTc etter Fridericia: 704 ms. Modellen KAN vise hendelsen overskriften lover — den gjør det bare ved et QT ingen pasientkohort viser, og det er derfor ingen av de seks forvalgene lander der.

Forenklinger. Modellen har tre celler, ikke en vegg. Det finnes ingen ledning og ingen elektrotonisk kobling, og derfor simuleres torsades aldri — modellen produserer SUBSTRATET, altså lang APD og økt spredning, og stopper der. Koblingen mellom celler demper dessuten etterdepolariseringer kraftig i virkelig vev; en frikoblet M-celle overdriver både sin APD og sin tilbøyelighet til å gi dem. ETTERDEPOLARISERINGEN FINNES, MEN BARE LANGT UTENFOR KLINIKKEN. Detektoren måler på kurven, og den løser ut: ved 40 slag per minutt, kalium 3,0, IKr-blokade 80 %, sen natriumstrøm 400 %, bevart IKs-reserve, kvinne og en kompensatorisk pause reiser det seg en pukkel på 30 mV drøyt 850 ms inn i slaget etter pausen, mens cellen fortsatt rekker tilbake til hvile. Pausen er utløseren og ikke bare en forverring — uten den uteblir pukkelen helt ved ellers samme innstilling. Prisen er at treffene nesten alltid bærer et QTcF langt over det klinisk observerte, men ikke uten unntak: av 1 404 prøvde kombinasjoner ga 1 299 en etterdepolarisering med bevart repolarisering, og 75 av dem lå under 665 ms — den laveste 571 ms, ved 37 slag per minutt og kalium 2,6. Schwartz målte 506 ms som gjennomsnitt hos sine LQT3-pasienter. Derfor løser ingen av de seks forvalgene den ut, og derfor skal ingen lese amplituden som et mål på hvor nær en virkelig pasient ligger: den sier bare at modellen har passert sin egen terskel. Veien dit står som en skyveanvisning under Hva som er verdt å prøve. Risikotrinnet "substrat for torsades" nås altså langs to veier — pukkelen på platået, og uteblitt repolarisering. I det siste tilfellet er tallene ovenfor syklustiden og ikke et QT-intervall, og avlesningen sier det rett ut når det skjer. Det som likevel mangler, er kalsiumsyklingen: uten sarkoplasmatisk frisetting og uten kalsiumavhengig inaktivering av ICaL kommer etterdepolariseringen utelukkende fra vindusstrømmen til ICaL, og den FORSINKEDE etterdepolariseringen — den som kommer fra kalsiumoverbelastning og som bærer den katekolaminutløste hendelsen — finnes overhodet ikke. Kalsiumhåndteringen mangler altså helt, og det adrenalinstøtet som faktisk utløser hendelsen hos LQT1- og LQT2-pasienten, finnes bare som en frekvensavhengig skalering av IKs og ICaL, ikke som en egen skyver. Frekvensen er en STEDFORTREDER for sympatikustonus, noe som betyr at en puls drevet av pacemaker, atrieflimmer eller AV-blokk bærer en adrenerg drivkraft i modellen som pasienten ikke har. Den raske natriumstrømmen er fjernet med hensikt. Ledningshastighet, QRS-bredde og alt som gjelder klasse Ic ligger utenfor; QRS antas å være 90 ms og regnes ikke ut. Hyperkalemiens breddede QRS opptrer derfor ikke, noe som er en av grunnene til at kaliumskyveren stopper ved 6,0. ICaL er ohmsk og ikke GHK og mangler kalsiumavhengig inaktivering. En sjuende strøm, platåkaliumstrømmen, er lagt til utover de seks som bærer fysiologien: uten en utoverstrøm som er på ved platåpotensial og av under fase 3 har den reduserte modellen ingen platåbalanse i det hele tatt. Serumkalium brukes som ekstracellulært kalium. De er ikke det samme, særlig ved akutte skift — insulin, betastimulerende midler, acidose — der myocyttens lokale kalium henger etter den målte verdien. Magnesium rører ikke aksjonspotensialet i det hele tatt, og modellen vet ikke at hypomagnesemi gir renalt kaliumtap: hos en virkelig pasient reiser de to sammen, her er de uavhengige skyvere. Magnesiumskyveren skalerer dessuten bare amplituden til etterdepolariseringen, og i nesten hele det området der en etterdepolarisering i det hele tatt opptrer, ligger amplituden så høyt over terskelen at ikke engang 3,0 mmol/L tar den under. Magnesium endrer tallet på skjermen, sjelden risikokategorien — noe som er riktig retning etter Tzivoni, men det betyr at figuren ikke kan vise magnesium som redder pasienten. Legemidlet er ETT tall: andel blokkert IKr. Virkelige legemidler blokkerer flere kanaler. Verapamil blokkerer hERG og gir ingen QT-forlengelse i det hele tatt fordi det blokkerer Cav1.2 mer; amiodaron forlenger QT kraftigere enn nesten noe annet og gir torsades i under 1 % av tilfellene. Ingen av delene lar seg gjengi her, og skyveren for sen natriumstrøm er bare en grov vei rundt begrensningen. Ingen bindingskinetikk finnes: innestengt blokade og bruksavhengighet i selve blokaden mangler, og bare den frekvensavhengigheten som følger av cellens egne porter, opptrer. Skyveren er heller ingen dose — to pasienter på samme dose når ulike frie plasmakonsentrasjoner, og en CYP3A4-hemmer kan mangedoble dem. QT er ett tall fra ett veggsegment. Et QT på et 12-avlednings-EKG er det lengste over alle avledninger og bærer også apikobasal og interventrikulær spredning; modellens Tpeak–Tend er systematisk mindre enn det målte. Frekvensen er fast og regelmessig: atrieflimmer, annen ektopi enn den ene modellerte pausen og frekvenstransienter finnes ikke. Modellens QT-RR-sammenheng er dessuten flatere enn befolkningens, noe som er en egenskap ved alle encellemodeller og grunnen til at QTcF i modellen synker under 40 slag per minutt. Risikokategorien er en regel, ikke en sannsynlighet. Ingen tall i simuleringen er en risiko for torsades hos en pasient. QTcF 500 ms og Tp−e/QT 0,28 er befolkningsterskler fra retningslinjedokumenter; mange pasienter passerer dem uten noen gang å få en arytmi, og torsades inntreffer under 500 ms. Ingen alder, ingen venstre ventrikkelfunksjon, ingen sepsis, intet hjerteinfarkt, ingen nyrefunksjon og ingen legemiddelinteraksjon finnes — Tisdales poengskala inneholder alle disse, denne modellen fire av dens ti variabler. Kjønn er en eneste skalering av IKr-ledningsevnen, kalibrert mot gjennomsnittsforskjellen i QTc. Den representerer ikke menstruasjonssyklusen, svangerskap, eller det faktum at størstedelen av kvinners overrisiko IKKE forklares av utgangs-QTc: Makkar fant overrepresentasjonen igjen også etter stratifisering på hypokalemi, bradykardi og utgangsverdi. Parameterverdiene er litteraturgjennomsnitt, og flere kommer fra hund og marsvin: de transmurale gradientene er hundemålinger, og strømformuleringene stammer delvis fra marsvinmyocytter. Enkeltmyocytter fra mennesker varierer kraftig rundt disse gjennomsnittene, og det er nettopp den variasjonen som avgjør hvem som rammes.

Modellen bygger på

  • Sanguinetti MC, Jurkiewicz NK. Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. J Gen Physiol 1990 (IKr og IKs atskilt; grunnlaget for kaliumavhengigheten).
  • Yang T, Roden DM. Extracellular potassium modulation of drug block of IKr. Circulation 1996 (IC50 for dofetilid steg fra 2,7 til 79 nmol/L da [K⁺]ₒ gikk fra 1 til 8 mmol/L).
  • ten Tusscher KHWJ m.fl. A model for human ventricular tissue. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004 (strømformuleringene).
  • O'Hara T m.fl. Simulation of the undiseased human cardiac ventricular action potential. PLoS Comput Biol 2011 (modellen CiPA hviler på; ICaLs to inaktiveringskomponenter).
  • Rush S, Larsen H. A practical algorithm for solving dynamic membrane equations. IEEE Trans Biomed Eng 1978 (portintegrasjonen).
  • Liu DW, Antzelevitch C. Characteristics of the delayed rectifier current in canine ventricular epicardial, midmyocardial, and endocardial myocytes. Circ Res 1995 (IKs-halestrøm 1,99 / 0,92 / 1,83 pA/pF; APD90 262 / 358 / 287 ms).
  • Zygmunt AC m.fl. Larger late sodium conductance in M cells contributes to electrical heterogeneity in canine ventricle. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001 (sen INa 47 % større i M-celler).
  • Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the normal T wave and the electrocardiographic manifestations of the long-QT syndrome. Circulation 1998 (T-toppen ved epikardiets repolarisering, T-slutten ved M-cellens).
  • Gima K, Rudy Y. Ionic current basis of electrocardiographic waveforms: a model study. Circ Res 2002 (pseudo-EKG ut fra spenningsgradienten).
  • Xia Y m.fl. Tpeak-Tend interval as an index of global dispersion of ventricular repolarization. J Interv Card Electrophysiol 2005 (bare den maksimale Tp−e følger den globale spredningen).
  • Hondeghem LM, Carlsson L, Duker G. Instability and triangulation of the action potential predict serious proarrhythmia, but action potential duration prolongation is antiarrhythmic. Circulation 2001 (1 071 hjerter).
  • Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 2004, og Roden DM. Repolarization reserve: a moving target. Circulation 2008.
  • Crumb WJ m.fl. An evaluation of 30 clinical drugs against the CiPA proposed ion channel panel. J Pharmacol Toxicol Methods 2016 (sotalol 14,7 µmol/L mot 86,4 µmol/L; dofetilid 2,1 nmol/L mot 2 nmol/L; ranolazin 1,95 µmol/L mot Nav1.5-late 7,9 µmol/L).
  • Johannesen L m.fl. Differentiating drug-induced multichannel block on the electrocardiogram: randomized study of dofetilide, quinidine, ranolazine, and verapamil. Clin Pharmacol Ther 2014 (ΔQTc +74 / +79 / +12 / 0 ms).
  • Johannesen L m.fl. Late sodium current block for drug-induced long QT syndrome. Clin Pharmacol Ther 2016 (meksiletin og lidokain reduserte dofetilids QTc-forlengelse med 20 ms).
  • Funck-Brentano C m.fl. Rate dependence of sotalol-induced prolongation of ventricular repolarization during exercise in humans. Circulation 1991 (QTc +5,8 % ved 320 mg/døgn; forlengelsen vokser når frekvensen faller).
  • Krogager ML m.fl. The relationship between serum potassium concentrations and electrocardiographic characteristics in 163 547 individuals from primary care. J Electrocardiol 2019 (QTcF 12,8 ms lengre per mmol/L kalium under 4,1).
  • Tzivoni D m.fl. Treatment of torsade de pointes with magnesium sulfate. Circulation 1988 (2 g avskaffet torsades hos 9 av 12 innen 1–5 minutter UTEN endring av QT-intervallet).
  • Kay GN m.fl. Torsade de pointes: the long-short initiating sequence and other clinical features. J Am Coll Cardiol 1983 (41 av 44 episoder ble innledet av en lang–kort sekvens; pacing den eneste gjennomgående effektive behandlingen).
  • Makkar RR m.fl. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs. JAMA 1993 (70 % av 332 rapporterte tilfeller var kvinner).
  • Schwartz PJ m.fl. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome. Circulation 2001 (670 pasienter; LQT1 62 % av hendelsene under anstrengelse mot 3 % i hvile).
  • Vandenberk B m.fl. Which QT correction formulae to use for QT monitoring? J Am Heart Assoc 2016 (6 609 pasienter; Fridericia og Framingham best, Bazett dårligst).
  • Drew BJ m.fl. Prevention of torsade de pointes in hospital settings. Circulation 2010 (terskelverdiene for overvåking), og ICH E14 med senere spørsmål og svar (450, 480 og 500 ms).
  • Tisdale JE m.fl. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013 (lav ≤6 ga 15 %, moderat 7–10 ga 37 %, høy ≥11 ga 73 % insidens).
  • Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-associated proarrhythmic effects. Ann Intern Med 1994 (insidens under 1 % til tross for kraftig QT-forlengelse).
← Alle simuleringer