Koagulasjon og antikoagulantia

Modellen

Fire lag, ren forover-Euler med dt = 0,05 t over et vindu på minst fjorten døgn. Lag én er legemiddeleksponeringen: ett kompartment med førsteordens absorpsjon for alt som gis peroralt eller subkutant, der nyrefunksjonen skalerer clearance lineært i den renalt utskilte andelen — null for warfarin, 0,27 for apiksaban, 0,33 for rivaroksaban, 0,50 for edoksaban, 0,80 for dabigatran og 0,56 for enoksaparin. Absorpsjonshastigheten løses ut fra den publiserte Tmax i stedet for å angis fritt, fordi Tmax følger av absorpsjonen og eliminasjonen sammen.

Ufraksjonert heparin får i stedet metningsbar eliminasjon av Michaelis–Menten-type, fordi den doseavhengige halveringstiden er hele poenget med UFH. Modellen gir effektiv halveringstid 65, 81 og 162 minutter ved 0,2, 0,5 og 2,0 IE/mL, innenfor de 30–150 minuttene Hirsh rapporterer for 25–400 E/kg, og infusjonen 18 E/kg/t lander på 0,50 IE/mL — midt i det terapeutiske 0,3–0,7.

Konsentrasjonsskalaen er kalibrert, ikke utledet. Publiserte V/F og CL/F kommer fra tokompartmenttilpasninger og kan ikke samtidig reprodusere topp, bunn og terminal halveringstid i en enkompartmentmodell. Derfor kjøres en referansesimulering per middel ved standarddose og CrCl 100, og hele sporet skaleres slik at toppen ved steady state blir den publiserte Cmax,ss. Det som står på et laboratoriesvar er ng/mL — da skal figurens akse være de samme ng/mL. Bunnverdien faller ut av modellen og oppgis mot den publiserte som selvkontroll: apiksaban 103 mot 103, dabigatran 103 mot 91, rivaroksaban 53 mot 44, edoksaban 42 mot 36 ng/mL.

Lag to gjelder bare warfarin og er en Emax-kurve med Hills eksponent 1,15 på S-warfarinkonsentrasjonen. IC50 er satt til 0,10 mg/L, noe som gir INR omkring 2,5 ved 5 mg/døgn. Glidebryteren for warfarinfølsomhet skalerer IC50 omvendt og representerer VKORC1-genotype, CYP2C9-genotype og interagerende legemidler i ett eneste tall.

Lag tre er selve simuleringen: en indirekte responsmodell med hemmet produksjon, én likning per vitamin K-avhengig protein, der samme syntesblokade møter fem ulike klokker. FVII har halveringstid 5 timer, protein C 8, FIX 24, FX 40 og FII 67 — det siste ikke et lærebokstall, men Shapiro og Martinez' måling med jodmerket protrombin. At FVII ligger på 25 prosent mens FII fortsatt står på 80, er ikke en detalj, men hele leksjonen.

Lag fire er avlesningene. INR regnes ut fra faktornivåene som en vektet geometrisk protrombinkompleksaktivitet med vektene 0,45 for FVII, 0,35 for FX og 0,20 for FII: FII er altså den minst betydningsfulle av de tre for INR, til tross for at den er den viktigste for antitrombotisk effekt. INR ved DOAK modelleres som den artefakten den er, lineært i konsentrasjonen, med stigningstall som gjør at rivaroksaban når INR 2,1 ved et helt normalt toppnivå mens apiksaban stanser på 1,09. APTT-ratioen er lineær for UFH og krumlinjet for dabigatran, der den flater ut og blir ufølsom ved bunnverdi.

Reverseringene er mekanismer, ikke spesialtilfeller. K-vitamin løfter blokaden i stedet for å tilføre faktorer. 4F-PCC er et hopp i faktornivåene, hvoretter den tilførte aktiviteten brytes ned med hver faktors egen halveringstid — og derfor snur INR tilbake innen et halvt døgn uten en eneste ekstra kodelinje. Spesifikke antidoter nøytraliserer en andel av den sirkulerende konsentrasjonen. En kombinasjon som ikke kan virke, regnes ikke ut, men avvises: protamin på apiksaban gjør ingenting, og modellen sier hvorfor.

dAg/dt = −ka·Ag + Dose·δ(t − t_n) dAc/dt = ka·Ag − (CL/V)·Ac C = Ac/VCL(CrCl) = CL_ref · [ (1 − f_renal) + f_renal · CrCl/100 ]UFH: dC/dt = R(t)/V − Vmax·C/(Km + C) V 0,07 L/kg · Vmax 0,77 IE/mL/t · Km 1,0 IE/mLE(t) = C^1,15 / (IC50^1,15 + C^1,15) IC50 = 0,10 mg/L S-warfarin / (følsomhet/100)dF_i/dt = k_i · [ 100·(1 − E_eff(t)) − F_i ] k_i = ln2 / t½_it½: FVII 5 t · protein C 8 t · FIX 24 t · FX 40 t · FII 67 tPCA = (FVII/100)^0,45 · (FX/100)^0,35 · (FII/100)^0,20 INR = PCA^(−0,66)DOAK: INR = 1 + s·C/100 s: rivaroksaban 0,45 · edoksaban 0,30 · dabigatran 0,20 · apiksaban 0,05APTT-ratio: UFH 1 + 2,1·C dabigatran 1 + 0,75·√(C/100)K-vitamin: E_eff(t) = E(t)·(1 − K(t)) K(t) = K_max·(1 − e^(−(t−t_rev)/τ_on))·e^(−(t−t_rev)/τ_off)4F-PCC: F_i ← min(100, F_i + a_i·dose) a: FII 1,6 · FVII 1,2 · FIX 1,0 · FX 1,8 · protein C 1,2 prosentpoeng per E/kgAntidot: C_fri(t) = C_tot(t)·(1 − R(t)) R = R_max under infusjonen, deretter R_max·e^(−ln2·(t−t_slutt)/t½)

Tips

• Ta Warfarin 5 mg, oppstart og les de to tidene i høyre spalte. INR passerer 2,0 ved 99 timer, men protrombinet er først nede under 40 prosent ved 159. Mellom dem ligger Falsk trygghet: seksti timer der prøven ser terapeutisk ut og pasienten ikke er beskyttet. Det er hele grunnen til kravet om minst fem døgns heparinoverlapping.
• Velg Dabigatran og dra Kreatininclearance fra 90 til 30. Søylen i den nedre figuren vokser fra 39 til 107 timer, mens apiksabansøylen flytter seg fra 35 til 44 og Heparin iv ikke rører seg i det hele tatt. Samme glidebryter, tre helt ulike svar — det er nyreleksjonen, og den krever ikke ett eneste ord tekst.
• Ta Warfarin, blødning: 4F-PCC uten K-vitamin. INR stuper fra 3,6 til 1,6 — og snur deretter tilbake til 2,1 innen ett døgn, fordi den tilførte FVII-en har halveringstid fem timer mens warfarinet blir værende i plasma i flere døgn. Bytt Reverseringsmiddel til K-vitamin 10 mg iv, og tilbakekomsten uteblir. Det er simuleringens farligste felle og dens enkleste regel: gi alltid begge.
• Velg Rivaroksaban på standarddose og se på INR-sporet. Det berører 2,1 på toppen — uten at pasienten er overdosert. Bytt til Apiksaban, og samme terapeutiske nivå gir INR 1,09. INR lar seg ikke lese på et DOAK i noen retning: en normal verdi utelukker ingenting, og en forhøyet betyr ingenting.
• Ta Warfarin 10 mg ladningsdose og les Største FII − protein C. Protein C faller 53 prosentpoeng under protrombinet, og søkket varer i nesten seks døgn. Ladningsdosen fordyper det uten å gi noe igjen — det var Harrisons konklusjon i 1997, og den gjelder fortsatt.
• Sett Legemiddel til Apiksaban og Reverseringsmiddel til Protamin. Ingenting skjer, og ruten sier hvorfor. Prøv deretter K-vitamin 10 mg iv på Dabigatran og Spesifikk antidot på Edoksaban — den siste er den klinisk lumskeste, fordi andeksanet finnes, men ikke er godkjent for edoksaban.