Cardiologi

Farmakokinetikk

Tokompartmentmodell med ladningsdose, vedlikeholdsdose og akkumulering ved nyresvikt.

Laster modellen…

Modellen

Legemidlet går inn i ett sentralt kompartment (V1 — det som måles), utveksles med et perifert (V2 — vevet) gjennom interkompartmentclearance Q, og elimineres bare ut av det sentrale med clearance CL. Plasmakonsentrasjonen er A1/V1 og er det eneste som lar seg måle; vevskonsentrasjonen A2/V2 tegnes i den nedre figuren, men finnes aldri i et prøvesvar.

De to mikrokonstantene k10 = CL/V1 og k12 = Q/V1, k21 = Q/V2 gir hybridkonstantene α og β som røtter i en andregradslikning. Distribusjonshalveringstiden er ln2/α og den terminale ln2/β — de skiller seg med en faktor 20 til 60 hos forvalgene, og det er den forskjellen hele simuleringen handler om.

Nyrefunksjonen skaleres lineært etter Dettlis ansats: CL = vekt · cl · [(1 − fe) + fe · CrCl/100], der fe er den renale andelen og cl er clearance per kg ved referanseverdien CrCl 100. Referansen er 100 fordi Cockcroft–Gault for en 40 år gammel mann på 70 kg med S-kreatinin 90 µmol/L gir 95 mL/min. Ansatsen reproduserer Jelliffes digoksinmodell nøyaktig — CL ved CrCl 25 blir 4,41 L/h på begge veier — og Matzkes vankomycinregresjon på tidelen.

Ordinasjonen er en følge av segmenter med konstant infusjonshastighet, og på hvert segment løses systemet lukket: nullinngangssvaret pluss nulltilstandssvaret. Ingen numerisk integrasjon brukes. Grunnen er stivhet — ved volumglidebryterens ytterkant er α 120 000 ganger β, og en eksplisitt RK4 med den steglengden figuren trenger, er ustabil der. Den analytiske løsningen har ingen stabilitetsgrense: hvert segment er eksakt, og steglengden tjener bare tegneoppløsningen.

Ladningsdosen erstatter den første vedlikeholdsdosen, den legges ikke oppå den. Derfor har den heltrukne kurven og spøkelseskurven identiske dosetidspunkter og skiller seg i nøyaktig én ting — hvor stor den første dosen er. Det er det som gjør sammenligningen ærlig.

Avlesningene ved steady state kommer fra den periodiske løsningens fikspunkt, x = (I − Φ(τ))⁻¹ · b(τ), og ikke fra siste intervall i figuren. Horisonten er fem halveringstider, altså 97 % av steady state, og en bunnverdi avlest der ville avhengt av hvor lang aksen tilfeldigvis ble — og ville blitt smittet av en ladningsdose som per definisjon ikke påvirker steady state.

Horisonten utledes: fem terminale halveringstider eller fire doseringsintervaller, rundet oppover til et helt antall intervaller, med tak ved 21 døgn. At aksen bytter lengde når halveringstiden gjør det, er en del av lærdommen — gentamicin får fire døgn og digoksin ved nyresvikt atten. At den er et helt antall intervaller, er et regnekrav og ingen estetisk detalj: avlest rett ved fem halveringstider havner digoksinets 'bunnverdi' på 1,42 i stedet for 0,50 µg/L, altså 184 % feil i det eneste tallet en lege handler på.

Tidligste tolkbare prøvetidspunkt utledes av α − β: kravet om at distribusjonsleddet skal være under 5 % av elimineringsleddet gir én eneste formel, og ut av den faller hvert legemiddels innlærte prøvetakingsregel — 6,0 t for digoksin, 2,7 t for vankomycin, 1,9 t for gentamicin, 0,9 t for lidokain.

Hvert legemiddel bærer med seg hva dets vindu ER — en topp, en bunn eller et nivå — og hva vedlikeholdsdosen skal regnes mot, og det er to spørsmål og ikke ett. MD = CL · C_mål · τ holder GJENNOMSNITTSkonsentrasjonen på målet og gjelder derfor bare nivåvinduene, digoksin og lidokain. Gentamicinets 16–24 mg/L er en topp avlest en halvtime etter infusjonens slutt; vankomycinets 10–20 mg/L er en bunnverdi, mens doseringsmålet siden Rybak 2020 er AUC24 400–600. Kinetikken er lineær, så hver avlesning ved steady state er proporsjonal med dosen: en referansekjøring med doseenheten 1 gir målet per doseenhet, og dosen blir målet delt på det — samme linje regner topp, bunn, gjennomsnitt og AUC. Regnet som gjennomsnitt ble gentamicinets forslag 2 883 mg mot forvalgets egne 490; regnet mot toppen ved prøvetidspunktet blir det 470 mg, og AUC24 havner på 78, innenfor legemidlets eget vindu 70–120. Tre avlesninger som forutsetter at konsentrasjonen skal ligge i vinduet — andel av intervallet i vinduet, tid til bunnverdien når vinduet, prøvens feil mot bunnverdien — står tomme ved et toppvindu i stedet for å bli vist: ved engangsdosering skal konsentrasjonen forlate vinduet, og prøvens feil mot en bunnverdi på 0,03 mg/L ble +39 822 %.

dA1/dt = R(t) − (CL/V1)·A1 − (Q/V1)·A1 + (Q/V2)·A2dA2/dt = (Q/V1)·A1 − (Q/V2)·A2 C = A1/V1, Cp = A2/V2α, β = ½·[ s ± √(s² − 4·k10·k21) ], s = k10 + k12 + k21t½,dist = ln2/α t½,elim = ln2/βCL(CrCl) = vekt · cl · [ (1 − fe) + fe · CrCl/100 ]LD = V · C_mål MD = CL · C_mål · τ (gjennomsnittsmål)Css,gjennomsnitt = (MD/τ)/CL AUC24 = døgndose/CLRac = 1/(1 − e^(−β·τ))t_tolkbar = ln( (A/B)/0,05 ) / (α − β), A = (α−k21)/(α−β), B = (k21−β)/(α−β)horisont = ceil( max(5·t½,elim, 4·τ) / τ ) · τ, tak 21 døgntopp/bunn: MD = C_mål / C(doseenheten 1) AUC: MD = AUC24,mål · CL · τ/24

Tips

  • Ta Vankomycin, normal nyrefunksjon og deretter Vankomycin ved CrCl 20. Ordinasjonen er identisk, eneste forskjell er nyrefunksjonen. AUC24 går fra 459 til 1913 mg·h/L, og kurven flater aldri ut innenfor vinduet. Dra så Doseringsintervall τ til 48 h: AUC24 blir 478 og bunnverdien 11,6 mg/L — tilbake i målet uten at en eneste dose har endret størrelse. Les samtidig Vedlikeholdsdose mot målet i de to tilfellene: 1 089 mg mot AUC24 500 ved normal nyrefunksjon, 261 mg ved CrCl 20. Samme mål, en fjerdedel av dosen — og merk at dosen regnes mot AUC og ikke mot bunnvinduet, fordi en bunnverdi på 15 mg/L gir AUC24 651.
  • Still inn Digoksin ved hjertesvikt og dra Ladningsdose til null. Platået er det samme; det eneste som endres, er når man kommer fram. Det er hele figurens påstand, og spøkelseskurven viser det uten et ord. Les samtidig av Ladningsdose mot målet: regnet på V1 blir den 77 µg, regnet på Vss 364 — en faktor 4,7, og modellen kan ikke avgjøre hvilken som gjelder.
  • Digoksin ved CrCl 25, dosen aldri justert: bunnverdiene døgn én til seks er 0,36 · 0,66 · 0,91 · 1,11 · 1,27 · 1,41 µg/L. Prøven døgn tre leser nesten normalt, og kurven fortsetter oppover i ni døgn til. 90 % av steady state nås etter 284 timer. Det er derfor en normal verdi i en stigende kurve ikke er noen trygghet.
  • Lidokain: bolus pluss infusjon. Bolusen tar konsentrasjonen til 2,7 mg/L, hvoretter omfordelingen drar den ned til 0,53 ved 60 minutter — under vinduets gulv 1,5 — før infusjonen har rukket å bygge den opp. Dra Ladningsdose til 273 mg, altså bolusen regnet på Vss i stedet for V1: toppen blir 7,3 mg/L, over krampegrensen 6. Ingen enkelt bolusstørrelse klarer begge deler, og det er nettopp derfor den virkelige ordinasjonen er delt.
  • Gentamicin 7 mg/kg én gang i døgnet, og slå på Logaritmisk y-akse i den nederste figuren. Det bieksponentielle forløpet blir to rette linjer, og at det finnes to faser i stedet for én krum kurve, ses med én gang. Bunnverdien er 0,03 mg/L — det er målet, ikke en fiasko, og de tre avlesningene som måler om konsentrasjonen ligger i vinduet, står derfor tomme her. Les Vedlikeholdsdose mot målet: 470 mg mot C(1,0 h) 20,0 mg/L, altså forvalgets egne 490 mg tilbake ut av vinduet — toppen regnes ved det prøvetidspunktet vinduet gjelder, en halvtime etter infusjonens slutt, og ikke ved infusjonens slutt, der samme dose står på 31,9 mg/L. Dra Kreatininclearance til 30: bunnverdien stiger til 2,4 og AUC24 til 244. Dra Doseringsintervall τ til 48 h, og alt er tilbake.
  • Flytt Prøvetidspunkt etter dosestart i et hvilket som helst forvalg og sammenlign med Tolkbart tidligst. Digoksin to timer etter dosen leser 0,91 µg/L mot den sanne bunnverdien 0,50 — 83 % overestimering, og den vanligste måten en pasient blir fratatt dosen sin på for en verdi som aldri fantes.

Forenklinger. Bare intravenøst: F = 1, ingen absorpsjon, ingen førstepassasje. Peroralt digoksin lar seg ikke vise, og peroralt vankomycin mot Clostridioides difficile i tarmen er begrepsmessig umulig her. Kinetikken er lineær hele veien — clearance mettes ikke, så fenytoin, etanol og salisylat i høye doser kan ikke modelleres, og det er nettopp fenytoin som er det viktigste legemidlet der resonnementet om doseringsintervall bryter sammen. Hver parameter er konstant gjennom hele forløpet: modellens pasient med CrCl 20 har hatt CrCl 20 siden før første dose og kommer til å ha det for alltid, og det er det eneste som aldri stemmer om den pasienten hvis konsentrasjoner stiger. Det finnes intet effektkompartment, og modellen kan derfor ikke si hvilken ladningsdose som er riktig — den regner ut V1 · C_mål og Vss · C_mål ved siden av hverandre, og hvilken som gjelder avgjøres av hvor reseptoren sitter: natriumkanalen likevekter med plasma på minutter, Na/K-ATPase sitter i det perifere kompartmentet. Ladningsdosens målkonsentrasjon er midtpunktet i vinduet uansett hva vinduet er; vedlikeholdsdosen regnes derimot mot det vinduet ER — en topp for gentamicin, en AUC for vankomycin, et nivå for digoksin og lidokain — og en topp avleses ved det prøvetidspunktet vinduet forutsetter, en halvtime etter infusjonens slutt, og ikke ved modellens Css,max, som for gentamicin står på 31,9 mg/L der samme dose gir 20,9 etter én time. Det prøvetidspunktet er en konvensjon som står i legemiddelprofilen og ikke noe modellen kan utlede: et vindu sitert uten sin prøvetakingsregel kan man ikke regne en dose ut av. Gentamicin bærer to publiserte mål samtidig, toppen 16–24 mg/L og AUC24 70–120, og modellen doserer mot toppen; vankomycin bærer et bunnvindu og et AUC-mål, og doserer mot AUC fordi en bunnverdi på 15 mg/L gir AUC24 651 — over taket, altså nettopp den overdoseringen konsensusdokumentet ble skrevet mot. Tre avlesninger står derfor tomme ved et toppvindu — andel av intervallet i vinduet, tid til bunnverdien når vinduet, prøvens feil mot bunnverdien: alle tre måler at konsentrasjonen LIGGER i vinduet, og ved engangsdosering skal den ikke det. Volumet holdes konstant når nyrefunksjonen endres, noe som er galt for digoksin, hvis steady state-volum faller med omtrent en tredjedel ved uttalt nyresvikt — så digoksinets ladningsdose må senkes ved nyresvikt selv om ladningsdosen er uavhengig av clearance. Clearance faller lineært med kreatininclearance og med ingenting annet: ingen mettet tubulær sekresjon, ingen interaksjon via P-glykoprotein, ingen leversvikt, ingen effekt av minuttvolum på flowbegrensede legemidler, ingen endret proteinbinding. Ingen dialyse — intermitterende hemodialyse er en clearance som slås på i fire timer og av i førtifire, og modellen har én eneste kontinuerlig. Konsentrasjonen er total og ikke fri; ved hypoalbuminemi leser den totale fenytoinkonsentrasjonen lavt mens den frie er normal, noe som er sykehusets vanligste enkeltfeiltolkning av en legemiddelprøve og noe modellen ikke gjengir i det hele tatt. Delt ladningsdose finnes ikke: én ladning, gitt én gang, mens digoksin i virkeligheten lades i tre trinn og amiodaron over uker nettopp for at toppen skal unngås. Tallene er populasjonsgjennomsnitt og ikke denne pasienten — Koups sju pasienter spente over 2,5 ganger i volum og 3,5 ganger i halveringstid, og modellen har ingen interindividuell variabilitet i det hele tatt; det er nettopp derfor terapeutisk legemiddelmonitorering finnes. Ingen farmakodynamikk: konsentrasjon er ikke effekt, det terapeutiske vinduet tegnes fordi kildene rapporterer et og ikke fordi en passert grense utløser noe. En topp over den toksiske terskelen som ligger i distribusjonsfasen er ikke toksisitet — 500 µg digoksin på 20 minutter tar den sentrale konsentrasjonen over 4 µg/L og er likevel en normal ordinasjon, fordi effektorganet ennå ikke har likevektet seg. Amiodaron lar seg med vilje ikke vise: distribusjonsvolum 66 L/kg og terminal halveringstid 40–55 døgn ligger utenfor både volumskyveren og horisonttaket, og en x-akse på et halvt år gjør ethvert annet tilfelle uleselig. Enhetene er legemidlets, og modellen kontrollerer dem ikke — regningen er doseenhet per liter, så en vankomycindose skrevet inn mens etikettene fra et digoksinforvalg fortsatt står, gir et tall som er tusen ganger feil uten varsel. Digoksin rapporteres dessuten i nmol/L i Norden og i µg/L i Tyskland og Frankrike; modellen regner i µg/L, faktoren er 1,28. Kreatininclearance er her Cockcroft–Gault og ikke en CKD-EPI-eGFR: hver doseringsregel som siteres ble utledet mot den første, og de to skiller seg mest hos nettopp de pasientene der det betyr noe. Vekt er ikke ett tall — vankomycin doseres på totalkroppsvekt, gentamicin på justert vekt, digoksin på idealvekt, og modellen har én vektskyver som den bruker på alt. Ingenting animeres: kurvene tegnes om når en skyver flyttes og beveger seg aldri av seg selv, så prefers-reduced-motion har ingen virkning her.

Modellen bygger på

  • Jelliffe R, Milman M, Schumitzky A, Bayard D, Van Guilder M. A two-compartment population pharmacokinetic-pharmacodynamic model of digoxin in adults, with implications for dosage. Ther Drug Monit 2014.
  • Koup JR, Jusko WJ, Elwood CM, Kohli RK. Digoxin pharmacokinetics: role of renal failure in dosage regimen design. Clin Pharmacol Ther 1975.
  • Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003.
  • Matzke GR, McGory RW, Halstenson CE, Keane WF. Pharmacokinetics of vancomycin in patients with various degrees of renal function. Antimicrob Agents Chemother 1984.
  • Rybak MJ, Le J, Lodise TP m.fl. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a revised consensus guideline and review. Clin Infect Dis 2020.
  • Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, Nightingale CH, Ross JW, Quintiliani R. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother 1995.
  • Hodiamont CJ, van den Broek AK, de Vroom SL m.fl. Clinical pharmacokinetics of gentamicin in various patient populations and consequences for optimal dosing for gram-negative infections: an updated review. Clin Pharmacokinet 2022.
  • Demczar DJ, Nafziger AN, Bertino JS. Pharmacokinetics of gentamicin at traditional versus high doses: implications for once-daily aminoglycoside dosing. Antimicrob Agents Chemother 1997.
  • Thomson PD, Melmon KL, Richardson JA m.fl. Lidocaine pharmacokinetics in advanced heart failure, liver disease, and renal failure in humans. Ann Intern Med 1973.
  • Benowitz NL, Meister W. Clinical pharmacokinetics of lignocaine. Clin Pharmacokinet 1978.
  • Dettli L. Drug dosage in renal disease. Clin Pharmacokinet 1976.
  • Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976.
  • Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. 2. utgave, Marcel Dekker 1982 — hybridkonstantene og den lukkede løsningen for tokompartmentmodellen.
  • Rowland M, Tozer TN. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics: concepts and applications — LD = V · C og MD = CL · Css · τ, samt konvensjonen om å angi clearance i mL/min/kg og volum i L/kg.
← Alle simuleringer