CYP-interaksjoner

Modellen

Tre klokker styrer en CYP-interaksjon, og modellen holder dem fra hverandre. Perpetratorens eksponering u(t) er analytisk: den bygges opp mot 1 med hemmerens eller induktorens EGEN halveringstid og klinger etter seponeringen av fra den verdien den har rukket å nå. Sagtannkurven mellom dosene modelleres ikke — en variasjon fra bunn til topp er irrelevant på en ukeskala og ville kostet en parameter som ikke lærer bort noe.

Enzympoolen er en omsetningsmodell: syntese minus nedbrytning, pluss irreversibel inaktivering når den grenen er slått på. Aktiviteten er poolen ganget med den momentane kompetitive hemmingen ved reversibel hemming, og poolen alene ved mekanismebasert. Inaktiveringskonstanten er kalibrert slik at begge grenene lander på samme likevekt, (1 + IC)(1 − IR). Bryteren endrer altså bare tidsforløpet, aldri størrelsen — og det er hele grunnen til å ha den, siden det er nettopp den forvekslingen som får folk til å tro at klaritromycin slipper når siste tablett er tatt.

Offeret regnes som ett kompartment med kontinuerlig vedlikeholdsinntak, uttrykt i multipler av utgangslikevekten. Clearance skalerer med aktiviteten etter Ohno–Hisakas form, med ett eneste bidragstall CR for hele den orale clearancen. Den ble valgt framfor Fahmi/FDAs oppdelte lever- og tarmgren av tre grunner: den er kalibrert på 113 humane interaksjonsstudier og gjengir dem, de publiserte IR- og CR-tallene er nettopp den formens tall slik at hvert standardtall får en kilde i stedet for en gjetning, og samme likning dekker både hemming og induksjon.

Figuren viser to kurver og ikke én. Den stiplede er eksponeringsratioen for én dose GITT akkurat da, og hopper med én gang ved reversibel hemming; den heltrukne er konsentrasjonen hos den som tar legemidlet hver dag, og kryper etter med legemidlets egen, nå forlengede, halveringstid. Den tonede flaten mellom dem er etterslepet, og den er svaret på spørsmålet om en interaksjon slår gjennom med én gang eller etter en uke: en engangsdose følger den stiplede, en vedlikeholdsbehandling den heltrukne.

Båndet under figuren viser de tre delprosessenes tid til 90 % — 3,32 halveringstider — på samme døgnakse, slik at en loddrett strek kan trekkes mellom figurene. Enzymmerket står grått og merket som inaktivt ved ren reversibel hemming uten induksjon, fordi poolen da aldri beveger seg. Merket er poolens omsetningstid: ved mekanismebasert hemming rives poolen ned med k_deg + k_inakt og altså fortere enn merket antyder, men den bygges alltid tilbake med k_deg alene. Enzymets klokke er derfor restitusjonens klokke, ikke anslagets — og diamanten, den simulerte t90, ligger av samme grunn iblant til venstre for enzymmerket.

Integrasjonen er eksponentiell og ikke eksplisitt Euler: oppdateringen er eksakt for stykkevis konstante koeffisienter og ubetinget stabil, med delsteg innenfor hvert utdatasteg satt av den raskeste gjenværende prosessen. Det er ingen optimalisering, men en nødvendighet, siden hastighetskonstantene spenner fire tierpotenser i det tillatte parameterrommet. Tidsvinduet utledes av glidebryterne — kurens lengde pluss fem ganger den lengste tidskonstanten — slik at seponeringen alltid får plass i bildet.

u(t) = 1 − e^(−kp·t) under kuren u(t) = u(T)·e^(−kp·(t−T)) etterdE/dt = k_deg·(1 + IC·u) − (k_deg + k_inakt)·Ek_inakt = k_deg · IR·u / (1 − IR·u) bare mekanismebasert hemmingA(t) = E·(1 − IR·u) reversibel A(t) = E mekanismebasertq(t) = (1 − CR) + CR·A(t) dC/dt = k_el·(1 − q·C)Eksponeringsratio for én dose ved t: 1/q(t)Ved likevekt: 1 / [ (1 − CR) + CR·(1 + IC)(1 − IR) ]Tak = 1 / (1 − CR) Ny halveringstid = t½ / q_ss

Tips

• Ta Simvastatin + klaritromycin — samme pasient, annet antibiotikum og slå av Mekanismebasert inaktivering. Likevekten står stille på 11,3× — bare tiden endres, halve effekten etter 1,4 døgn i stedet for 1,8. Bryteren skiller styrke fra tid, og det er den forskjellen hele simuleringen finnes for.
• Dra Enzymets andel av clearance til 0 med Simvastatin + nirmatrelvir/ritonavir framme. Enzymaktiviteten faller til en hundredel — og kurven ligger spikrett på 1,00×. Det er pravastatin ved siden av simvastatin: samme hemmer, samme dose, ingen interaksjon. Taket 1/(1−CR) er det tallet som mangler i varslingstekstene.
• Dra Enzymets omsetningstid fra 10 til 140 timer i klaritromycinstillingen. Tiden til 90 % rører seg knapt, fra 3,7 til 5,1 døgn — men restitusjonen går fra 1,4 til 14,5. Poolen rives ned med k_deg + k_inakt og bygges tilbake med k_deg alene, så enzymets klokke er restitusjonens og ikke anslagets.
• Ta Midazolam + et glass grapefruktjuice og slå av Mekanismebasert inaktivering. Toppen stiger fra 1,29× til 1,58× og er borte etter 0,4 døgn i stedet for 1,0. Greenblatt målte 1,29× ett døgn etter glasset og 1,06× etter tre — halen er selve beviset for at grapefrukt ødelegger enzymet i stedet for å blokkere det.
• Still inn Warfarin + rifampicin — en uke opp, to uker ned og se til høyre for den loddrette streken. Ratioen er først tilbake 9,4 døgn etter siste dose. Pasienten er da hjemme på den induserte warfarindosen, og ingen kontrollerer INR: seponeringen er interaksjonens farligste halvdel.
• Ta klaritromycintilfellet, dra Kurens lengde til 180 døgn og deretter Perpetratorens halveringstid fra 4 timer til 400. Likevekten er uendret, 11,3×, men halve effekten kommer etter 61 døgn i stedet for 1,8, og det styrende merket i klokkebåndet bytter fra enzymet til perpetratoren. Det er forskjellen mellom klaritromycin og amiodaron, og den ligger ikke i potensen.