Tumormarkører i blod: indikasjoner og tolkning

Sammendrag

Tumormarkører i blod er først og fremst hjelpemidler for risikovurdering, prognose, behandlingsmonitorering og oppfølging av allerede diagnostisert kreft. De fleste markørene har utilstrekkelig sensitivitet og spesifisitet for screening eller for alene å stille en kreftdiagnose. En avvikende verdi skal derfor nesten alltid føre til klinisk vurdering og rettet bildediagnostikk, ikke direkte til behandling [1].

De viktigste etablerte unntakene er PSA som del av informert og risikotilpasset testing for prostatakreft, AFP sammen med ultralyd ved overvåking av hepatocellulær kreft hos høyrisikopasienter samt AFP, hCG og LDH ved germinalcelletumorer. CEA brukes først og fremst ved kolorektalkreft, CA 125 ved epitelial ovarialkreft, CA 19-9 ved pankreas- og galleveiskreft, tyreoglobulin ved differensiert tyreoideakreft og kalsitonin samt CEA ved medullær tyreoideakreft.

Tolkningen skal ta utgangspunkt i indikasjonen, sannsynligheten for kreft før prøvetakingen, referanseintervallet for den aktuelle analysemetoden og endringen over tid. Kontroller samtidig mulige feilkilder som kolestase, lever- eller nyresvikt, inflammasjon, graviditet, menstruasjon, røyking og legemidler. Bruk samme laboratorium og analysemetode ved seriell oppfølging. Et uventet resultat som ikke stemmer med klinikk eller bildediagnostikk skal verifiseres før en omfattende kreftutredning eller behandlingsendring gjennomføres.

Avgrensning og grunnprinsipper

Framstillingen omfatter etablerte sirkulerende protein-, glykoprotein- og hormonmarkører som måles i serum eller plasma. Prediktive tumormarkører i vev, som hormonreseptorer, HER2, PD-L1 og tumormutasjoner, omtales ikke. Heller ikke sirkulerende tumor-DNA, sirkulerende tumorceller eller brede multigene blodtester inngår, siden metodikken og den kliniske bruken av dem skiller seg fra tradisjonelle tumormarkører.

Monoklonale immunglobuliner og frie lette kjeder kan betraktes som tumormarkører ved plasmacellesykdom. De krever imidlertid en egen diagnostisk algoritme med serumproteinelektroforese, immunfiksasjon og kvantifisering av frie lette kjeder, og omtales derfor bare kort her [2,3].

En nyttig tumormarkør skal ikke bare ha statistisk sammenheng med kreft. Testresultatet må også kunne endre håndteringen. Før prøven rekvireres, bør følgende spørsmål kunne besvares:

1. Hvilket klinisk spørsmål skal prøven besvare?
2. Hvilken kreftform eller tumortype er aktuell?
3. Hvor stor er sannsynligheten for sykdommen før prøvetakingen?
4. Hva skal gjøres hvis resultatet er normalt, moderat forhøyet eller kraftig forhøyet?
5. Finnes det en dokumentert nytte av å fremskynde utredning eller behandling?

Tumormarkører er vanligvis mest nyttige når det allerede er vist at pasientens tumor produserer markøren. Spesifisitetsproblemet blir da mindre, og serielle endringer kan sammenlignes med tumorbyrde og behandling. En normal utgangsverdi betyr derimot at markøren ofte har begrenset verdi for videre monitorering [1].

Kliniske bruksområder

Screening av symptomfrie personer

Brede pakker med tumormarkører hos symptomfrie personer anbefales ikke. Når mange uspesifikke analyser rekvireres samtidig, øker sannsynligheten for at minst én verdi ligger utenfor referanseintervallet. Resultatet blir ofte gjentatte prøver, bildediagnostikk og noen ganger invasive inngrep uten at klinisk betydningsfull kreft påvises.

Etablerte eller mulige unntak er:

• PSA etter informert og individualisert vurdering.
• AFP kombinert med ultralyd av leveren hos definerte risikogrupper for hepatocellulær kreft.
• Kalsitonin ved tyreoideaknute brukes i noen internasjonale retningslinjer, men rutinemessig prøvetaking er omdiskutert.
• Rettede hormonprøver ved mistanke om arvelig endokrint tumorsyndrom.

PSA-basert screening gir i beste fall en liten reduksjon i prostatakreftspesifikk mortalitet, men ingen påvist reduksjon i total mortalitet. En metaanalyse anslo at screening kunne forebygge omkring ett dødsfall av prostatakreft per 1 000 screenede menn over ti år, samtidig som overdiagnostikk, biopsikomplikasjoner og behandlingsrelatert morbiditet forekom [4]. Moderne praksis bygger derfor på delt beslutningstaking, lengre og individualiserte testintervaller samt risikovurdering som omfatter mer enn én enkelt PSA-verdi [5].

CA 125 skal ikke brukes til populasjonsscreening for ovarialkreft hos asymptomatiske kvinner med gjennomsnittlig risiko. I randomiserte studier med til sammen nesten 300 000 deltakere reduserte screening med CA 125, transvaginal ultralyd eller kombinasjoner av disse ikke mortaliteten av ovarialkreft. Screeningen førte samtidig til kirurgi hos kvinner uten kreft, noen ganger med alvorlige komplikasjoner [6].

Utredning av symptomer eller radiologisk funn

Tumormarkører kan bidra når det allerede foreligger en klinisk eller radiologisk mistanke. De skal ikke erstatte bildediagnostikk, endoskopi, cytologi eller histopatologi når det er behov for vevsdiagnose.

Eksempler på rimelig bruk er:

• PSA ved symptomer, palpasjonsfunn eller bildefunn som gir mistanke om prostatakreft.
• CA 125, noen ganger sammen med HE4, ultralydfunn og menopausestatus, ved resistens i adnex.
• AFP, hCG og LDH ved testikkeltumor eller mistanke om ekstragonadal germinalcelletumor.
• AFP ved fokal leverforandring hos pasient med cirrose eller kronisk hepatitt.
• CA 19-9 ved forandring i pankreas eller galleveier, først og fremst som utfyllende informasjon etter adekvat bildediagnostikk.
• Kalsitonin ved cytologisk eller klinisk mistanke om medullær tyreoideakreft.
• Rettede hormonanalyser ved et typisk nevroendokrint hormonsyndrom.

Ved resistens i adnex er kombinerte modeller bedre studert enn CA 125 alene. En Cochrane-oversikt av 59 studier og drøyt 32 000 kvinner fant at modeller basert på ultralyd, menopausestatus, CA 125 og noen ganger HE4 hadde ulik avveining mellom sensitivitet og spesifisitet. ROMA og moderne ultralydmodeller hadde høyere sensitivitet enn RMI, men noen ga flere falskt positive resultater. Resultatene kommer hovedsakelig fra spesialistpopulasjoner med høy kreftprevalens og kan ikke overføres direkte til primærhelsetjenesten [7].

Stadieinndeling og prognose

En tumormarkørverdi kan gi prognostisk informasjon uten å være diagnostisk. Høyt nivå er ofte assosiert med større tumorbyrde, metastasering eller mer aggressiv tumorbiologi. Prognostiske verdier skal imidlertid brukes innenfor validerte, tumorspesifikke modeller.

Viktige eksempler er:

• PSA som komponent i risikogruppering av prostatakreft sammen med klinisk stadium og histologisk grad.
• AFP, hCG og LDH i prognostisk klassifisering av metastatisk germinalcelletumor.
• CA 19-9 ved pankreaskreft, der høye verdier ofte er assosiert med avansert eller biologisk aggressiv sykdom.
• Kalsitonin og CEA ved medullær tyreoideakreft.
• Tyreoglobulin etter kirurgi for differensiert tyreoideakreft.
• CEA før og etter reseksjon av kolorektalkreft.

Markøren skal ikke brukes isolert til stadieinndeling. Bildediagnostikk, operasjonsfunn og histopatologi er avgjørende.

Behandlingsmonitorering

Behandlingsmonitorering er et av de mest nyttige områdene. Mål helst markøren før behandlingsstart og deretter på klinisk begrunnede, forhåndsbestemte tidspunkter. Ved systemisk behandling gjøres prøvetakingen ofte før en behandlingssyklus eller samtidig med radiologisk evaluering.

Et fallende nivå støtter behandlingsrespons, men normalisering beviser ikke komplett remisjon. Et stigende nivå kan komme før radiologisk progresjon, men en enkeltstående stigning skal normalt ikke alene utløse behandlingsskifte. Bekreft utviklingen og vurder symptomer, status, bildediagnostikk og mulige ikke-maligne årsaker.

Tidlig under cytostatika, strålebehandling, radiojodbehandling eller tumorlyse kan det forekomme en forbigående stigning i markøren på grunn av frigjøring fra tumorvev. Tidspunktet i forhold til behandlingen må derfor dokumenteres.

Oppfølging etter kurativ behandling

Oppfølging er begrunnet når påvisning av et biokjemisk residiv kan føre til utredning og behandling som bedrer et pasientrelevant utfall. Dette er godt etablert for blant annet PSA etter behandling for prostatakreft, tyreoglobulin etter total tyreoidektomi, AFP og hCG etter germinalcelletumor samt CEA etter visse former for kolorektalkreft.

Nytten er ikke generell. Intensiv oppfølging av brystkreft med laboratorieprøver, CA 15-3, CEA og bred bildediagnostikk har ikke bedret mortalitet eller residivfrekvens sammenlignet med klinisk oppfølging og mammografi [8]. Slike markører skal derfor ikke tas rutinemessig etter kurativt behandlet, asymptomatisk brystkreft. Ved metastatisk brystkreft kan CA 15-3 eller CEA derimot brukes som supplement hvis markøren var forhøyet og samvarierer med sykdomsbyrden.

Ved ovarialkreft kan CA 125 påvise biokjemisk residiv flere måneder før symptomer. I en randomisert studie ga kjemoterapi startet bare fordi CA 125 oversteg to ganger øvre referansegrense ingen overlevelsesgevinst sammenlignet med behandling ved klinisk residiv. Medianoverlevelsen etter randomisering var henholdsvis 25,7 og 27,1 måneder [9]. Pasienten bør derfor informeres om fordeler og ulemper ved rutinemessig oppfølging med CA 125, særlig når hensikten ikke er å starte tidlig behandling.

De viktigste markørene

PSA

PSA er organspesifikt, men ikke kreftspesifikt. En forhøyet verdi angir økt sannsynlighet for prostatakreft, men skiller ikke sikkert benign prostatahyperplasi fra klinisk betydningsfull kreft. Det finnes ingen universell PSA-grense som deler menn i kreftfrie og kreftsyke.

Ved uventet moderat stigning bør prøven vanligvis gjentas før beslutning om MR eller biopsi. Utelukk urinveisinfeksjon, akutt prostatitt, urinretensjon og nylig kateterisering eller annen manipulasjon. En ny prøve bør tas når den forbigående tilstanden har gått tilbake.

Videre vurdering kan omfatte alder, hereditet, tidligere PSA-verdier, palpasjonsfunn, prostatavolum, PSA-tetthet, forholdet mellom fritt og totalt PSA, risikokalkulator og MR prostata. Målet er å identifisere klinisk signifikant kreft, vanligvis ISUP gradgruppe 2 eller høyere, og samtidig redusere unødvendige biopsier [10].

Etter radikal prostatektomi skal PSA falle til et svært lavt eller ikke målbart nivå. Etter strålebehandling er prostatavevet fortsatt til stede, og PSA faller langsommere til et nadir. Tolkningen må derfor gjøres etter behandlingsspesifikke kriterier. PSA-doblingstid gir viktig prognostisk informasjon ved biokjemisk residiv, men behandlingsbeslutninger skal også bygge på tid siden primærbehandling, histologisk risiko, bildediagnostikk og pasientens komorbiditet.

CEA

CEA brukes først og fremst ved kolorektalkreft. Markøren er uegnet for screening og har utilstrekkelig ytelse til å bekrefte eller utelukke kreft hos en pasient med uspesifikke symptomer. CEA kan også være forhøyet ved pankreas-, ventrikkel-, lunge-, bryst- og medullær tyreoideakreft.

Leveren står for en stor del av CEA-metabolismen. Leverinflammasjon, cirrose og kolestase kan derfor heve nivået. Andre årsaker er røyking, pankreatitt, kronisk lungesykdom og nyresvikt. Benigne årsaker gir ofte en mild eller moderat stigning, men graden overlapper med malign sykdom, og en absolutt grense kan ikke alene avgjøre etiologien [11].

Ved kolorektalkreft tas CEA før behandling dersom resultatet kan brukes som baselinje. Etter kurativ kirurgi bør en vedvarende forhøyet eller stigende verdi føre til kontrollprøve og rettet radiologisk utredning. CEA er et supplement, ikke en erstatning for CT eller koloskopi. En aktuell evidensbasert retningslinje vurderte CEA som valgfritt når regelmessig CT allerede inngår i oppfølgingen av stadium I til III tykktarmskreft [12]. Svenske oppfølgingsprogrammer kan skille seg i intervall og kombinasjon av undersøkelser.

CA 125 og HE4

CA 125 uttrykkes av vev med mesotelialt eller müllersk opphav og er derfor særlig følsomt for irritasjon eller inflammasjon i peritoneum, pleura og perikard. Markøren er ofte forhøyet ved avansert høygradig serøs ovarialkreft, men bare omkring halvparten av tidlige ovarialkrefttilfeller har forhøyet CA 125. Mucinøse tumorer kan skille ut relativt lite CA 125 [13].

Benigne årsaker omfatter menstruasjon, endometriose, graviditet, inflammatorisk bekkensykdom, levercirrose med ascites, pleuravæske og hjertesvikt. En kraftig forhøyet verdi hos en postmenopausal pasient med resistens i adnex har høyere positiv prediktiv verdi enn samme verdi hos en premenopausal pasient med endometriose.

HE4 kan gi bedre spesifisitet enn CA 125 i noen premenopausale populasjoner, men påvirkes tydelig av nyrefunksjon og alder. ROMA kombinerer CA 125, HE4 og menopausestatus. RMI kombinerer CA 125, ultralydfunn og menopausestatus. Grensene er analyse- og algoritmespesifikke og skal ikke beregnes med lokalt avvikende analysemetoder uten validering fra laboratoriet.

CA 125 brukes til å følge behandlingen når markøren var forhøyet ved diagnose. En fallende verdi støtter behandlingsrespons. Normalisering utelukker ikke gjenværende mikroskopisk eller radiologisk synlig sykdom.

CA 19-9

CA 19-9 er mest relevant ved pankreasadenokarsinom og galleveiskreft. Markøren egner seg ikke for screening av en asymptomatisk normalrisikopopulasjon og kan ikke skille malignitet fra pankreatitt eller galleveisobstruksjon med tilstrekkelig sikkerhet. En metaanalyse av 79 studier rapporterte en samlet sensitivitet på 72 prosent og spesifisitet på 86 prosent for diagnostikk av pankreaskreft, noe som er utilstrekkelig for å bruke testen alene [14].

Kolestase og kolangitt kan gi uttalt stigning. Ved obstruktiv ikterus bør CA 19-9 derfor vurderes på nytt etter galleveisavlastning og behandling av infeksjon. Omkring 5 til 10 prosent av befolkningen mangler funksjonelt Lewis-antigen og kan ikke produsere CA 19-9 i betydelig mengde. En normal verdi utelukker derfor ikke kreft.

Ved bekreftet pankreaskreft kan CA 19-9 brukes som baselinje og følges under behandlingen. Fallende nivå støtter respons, mens en bekreftet stigning kan begrunne en tidligere klinisk og radiologisk revurdering.

AFP, hCG og LDH ved germinalcelletumor

Ved mistanke om testikkelkreft skal AFP, totalt hCG og LDH tas før orkiektomi. Markørene gjentas etter operasjonen og før behandling. Kombinasjonen brukes til stadieinndeling, prognostisk risikoklassifisering, vurdering av behandlingsrespons og oppfølging [15,16].

Rent seminom produserer ikke AFP. Forhøyet AFP hos en pasient der histologien angis som seminom taler derfor for en ikke-seminomatøs komponent, leversykdom eller annen årsak, og skal utredes. hCG kan være forhøyet ved både seminom og ikke-seminom. LDH korrelerer noen ganger med tumorbyrde, men er uspesifikk.

Etter fjerning eller effektiv behandling skal markørene falle i et tempo som er forenlig med deres biologiske halveringstid, omkring 5 til 7 døgn for AFP og 1 til 3 døgn for hCG. Langsommere fall eller nyoppstått stigning taler for gjenværende aktiv tumor, men analysefeil og ikke-maligne årsaker må utelukkes.

Lavgradig hCG kan skyldes hypofysær produksjon når gonadal negativ tilbakekobling mangler, for eksempel etter bilateral orkiektomi eller ved uttalt hypogonadisme. Heterofile antistoffer og biotin kan også gi misvisende resultater [17].

AFP ved hepatocellulær kreft

AFP skal ikke brukes som eneste diagnostikk av hepatocellulær kreft. Aktiv hepatitt, regenerasjon ved cirrose, graviditet og germinalcelletumor kan heve AFP, og en betydelig andel tidlige hepatocellulære krefttilfeller har normal verdi.

Internasjonale retningslinjer anbefaler overvåking av definerte høyrisikogrupper med ultralyd av leveren hver sjette måned, med eller uten AFP. Kombinasjonen bedrer sensitiviteten sammenlignet med ultralyd alene. I en sammenstilling var sensitiviteten 47 prosent for ultralyd og 63 prosent for ultralyd kombinert med AFP [18]. Pasientutvalget avhenger av grad av cirrose, hepatittetiologi, alder, komorbiditet og mulighet for kurativ behandling.

Stigende AFP eller en ny fokal leverforandring skal føre til multifasisk kontrastforsterket CT eller MR. Hos pasienter med cirrose kan et typisk kontrastmønster fastslå diagnosen uten biopsi. AFP alene kan ikke gjøre dette [19].

Tyreoglobulin

Tyreoglobulin produseres av både normale og maligne follikulære tyreoideaceller. Markøren skal derfor ikke brukes til å avgjøre om en ubehandlet tyreoideaknute er malign. Etter total tyreoidektomi, særlig etter radiojodablasjon, blir den derimot en sensitiv markør for gjenværende eller tilbakevendende differensiert tyreoideakreft [20].

Tolk alltid tyreoglobulin sammen med:

• TSH, siden sekresjonen er TSH-avhengig.
• Tyreoglobulinantistoffer, TgAb, som kan gi falskt lave eller noen ganger falskt høye resultater.
• Omfanget av operasjonen og eventuelt gjenværende normalt tyreoideavev.
• Radiojodbehandling og tid siden operasjonen.
• Ultralyd av halsen og annen bildediagnostikk.

TgAb skal måles ved hver tyreoglobulinprøve. Omkring 20 til 25 prosent av pasientene med differensiert tyreoideakreft har målbare TgAb ved diagnose. Ved TgAb-positivitet blir tyreoglobulinverdien mindre pålitelig, men trenden i antistoffene kan brukes som indirekte markør. Bruk samme analysemetode over tid. Metodeforskjeller kan gi klinisk betydningsfulle nivåforskjeller [20].

Kalsitonin og CEA ved medullær tyreoideakreft

Kalsitonin er den mest sensitive sirkulerende markøren for medullær tyreoideakreft. En verdi over 100 ng/L er sterkt mistenkelig, men analysemetode, kjønn og klinisk sammenheng må tas i betraktning. Moderate forhøyelser kan ses ved nyresvikt, tyreoiditt, annen nevroendokrin tumor og ved visse legemiddeleffekter.

Rutinemessig kalsitoninprøve hos alle pasienter med tyreoideaknute er omdiskutert. I en Cochrane-oversikt var sensitivitet og spesifisitet høye, men medianprevalensen av medullær kreft var bare omkring 0,3 prosent. Ved grensen 10 pg/mL og en prevalens på 0,23 prosent ble positiv prediktiv verdi beregnet til bare 7,7 prosent, og nesten alle studiene hadde betydelig risiko for verifiseringsbias [21].

Ved verifisert medullær tyreoideakreft brukes kalsitonin og CEA preoperativt og fra omkring tre måneder etter operasjonen. Nivå og doblingstid bidrar til prognose og avgjør hvor intensiv bildediagnostikken bør være. Stigende CEA med relativt stabilt eller fallende kalsitonin kan tale for dedifferensiering. Biokjemisk progresjon er imidlertid ikke i seg selv indikasjon for systemisk behandling dersom sykdommen ikke kan lokaliseres eller ikke viser klinisk betydningsfull progresjon [22].

Kromogranin A og nevroendokrine hormoner

Kromogranin A er ikke egnet som screeningprøve ved uspesifikke symptomer som tretthet, diaré eller flushing. Sensitivitet og spesifisitet varierer sterkt mellom tumortyper og analysemetoder. Verdien kan være høy ved behandling med protonpumpehemmere, atrofisk gastritt, nyresvikt, leversykdom, inflammatorisk tarmsykdom og hjertesvikt [23].

Hvis prøven er klinisk nødvendig, bør protonpumpehemmere, når det er medisinsk forsvarlig, seponeres i samråd med behandlende lege og prøven gjentas etter tilstrekkelig pause. I litteraturen angis det at legemiddeleffekten kan vedvare i to til tre uker. Bytte til annen syrehemming kan måtte vurderes. Seponering må ikke gjøres ukritisk ved mistanke om gastrinom med uttalt syresekresjon.

Ved et typisk hormonelt syndrom er den syndromspesifikke markøren mer informativ enn kromogranin A. Eksempler er insulin, C-peptid og proinsulin ved hypoglykemi, gastrin sammen med pH i ventrikkelen ved mistanke om gastrinom, samt 5-HIAA ved karsinoidsyndrom. Slik prøvetaking krever særskilte preanalytiske forberedelser og spesialistvurdering [23].

Tolkning av avvikende resultater

Referansegrense er ikke en diagnostisk grense

Laboratoriets øvre referansegrense definerer vanligvis det nivået som en viss andel av en referansepopulasjon ligger under. Den angir ikke nivået der kreft begynner. En verdi rett over referansegrensen kan derfor ha lav positiv sannsynlighetsratio, mens en normal verdi ikke utelukker en ikke-sekrerende eller liten tumor.

Den positive prediktive verdien avhenger sterkt av prevalensen av sykdommen. Samme test får høyere prediktiv verdi hos en pasient med typiske symptomer og radiologisk funn enn hos en asymptomatisk person. Dette forklarer hvorfor markører kan fungere godt for monitorering, men dårlig for screening.

Vurder trend, ikke bare enkeltverdier

Ved seriell prøvetaking skal følgende dokumenteres:

• Analysemetode og laboratorium.
• Tidspunkt i forhold til kirurgi, infusjon, strålebehandling eller annen behandling.
• Aktuell nyre- og leverfunksjon.
• Inflammasjon, infeksjon eller galleveisobstruksjon.
• Legemidler og kosttilskudd.
• Tidligere laveste verdi, utgangsverdi og endringstakt.

En endring må overstige både biologisk og analytisk variasjon for å være klinisk troverdig. Eksakte prosentgrenser kan ikke overføres mellom markører og analyseplattformer. Følg tumorspesifikke kriterier der slike finnes.

Vanlige falskt positive resultater

Mistanke om analytisk interferens

Mistenk interferens når:

• verdien er urimelig i forhold til klinikk og bildediagnostikk,
• markøren endrer seg brått uten klinisk forklaring,
• flere hormoner eller tumormarkører viser fysiologisk uforenlige resultater,
• resultatet skiller seg kraftig mellom laboratorier,
• en ekstremt høy eller lav verdi mangler forventet klinisk konsekvens.

Diskuter direkte med klinisk kjemi. Laboratoriet kan analysere prøven på en annen plattform, gjøre seriefortynning, bruke blokkeringsreagens, fjerne interfererende stoffer eller utføre massespektrometri for visse analytter. Tyreoglobulinanalyser er særlig følsomme for TgAb, heterofile antistoffer og biotin. Heterofile antistoffer anslås å påvirke omkring 1 prosent av tyreoglobulinmålingene med visse immunometriske metoder [20].

Høye analyttnivåer kan i noen sandwichanalyser forårsake høydose-hookeffekt og gi et falskt lavt resultat. Ved sterk klinisk mistanke til tross for uventet lav verdi bør laboratoriet bes om å analysere en fortynnet prøve.

Praktisk håndtering

flowchart TD
A["Definer klinisk spørsmål<br>før prøvetaking"] --> B["Velg tumorspesifikk markør<br>med etablert indikasjon"]
B --> C["Vurder klinisk sannsynlighet<br>og mulige feilkilder"]
C --> D["Analyser resultatet mot<br>tidligere verdier og metode"]
D --> E["Resultatet stemmer med<br>klinikk og forventet trend"]
E -->|"Ja"| F["Følg tumorspesifikt<br>handlingsprogram"]
E -->|"Nei"| G["Kontroller legemidler,<br>organfunksjon og prøvekvalitet"]
G --> H["Gjenta prøven og kontakt<br>klinisk kjemi ved behov"]
H --> I["Bekreftet avvik"]
I -->|"Ja"| J["Rettet bildediagnostikk,<br>endoskopi eller biopsi"]
I -->|"Nei"| K["Avstå fra kreftdiagnose<br>ut fra markøren"]

Ved uventet forhøyet markør uten kjent kreft

1. Gå tilbake til indikasjonen. En uindisert prøve blir ikke klinisk meningsfull bare fordi den er avvikende.
2. Kontroller tidligere verdier, referanseintervall, analysemetode og prøvekvalitet.
3. Gjør rettet anamnese og klinisk undersøkelse ut fra markøren, ikke en uspesifisert helkroppsutredning.
4. Kontroller relevante laboratorievariabler, for eksempel kreatinin, bilirubin, alkalisk fosfatase, transaminaser, CRP, graviditetstest eller tyreoideaprøver.
5. Gjenta prøven etter at en mulig forbigående årsak er korrigert.
6. Ved vedvarende eller stigende avvik, velg organspesifikk bildediagnostikk eller annen standardutredning.
7. Fastslå ikke en kreftdiagnose uten radiologisk eller histopatologisk støtte, bortsett fra i særskilt definerte tumorspesifikke situasjoner.

Ved stigende markør hos pasient med kjent kreft

1. Bekreft stigningen med en ny prøve med mindre økningen er forventet og samstemmer med tydelig klinisk progresjon.
2. Sikre at samme analysemetode er brukt.
3. Vurder interkurrent sykdom, endring i organfunksjon og behandlingseffekt.
4. Sammenlign med symptomer, status og planlagt bildediagnostikk.
5. Fremskynd rettet bildediagnostikk hvis markørtrenden er reproduserbar og klinisk betydningsfull.
6. Endre normalt ikke behandlingen bare ut fra en markørverdi, med mindre et tumorspesifikt protokoll uttrykkelig angir dette.

Kvalitetskrav og dokumentasjon

Henvisningen bør angi diagnose eller problemstilling, pågående behandling og relevante tidligere resultater. Ved oppfølging skal markøren tas med sammenlignbare tidsintervaller og helst ved samme laboratorium. Bytte av analysemetode kan skape et tilsynelatende biokjemisk residiv eller behandlingsrespons.

Dokumenter i journalen:

• hvorfor markøren tas,
• om tumoren tidligere har produsert markøren,
• hvilken verdi som utgjør baselinje,
• hvilken endring som skal utløse ny prøve eller bildediagnostikk,
• kjente forstyrrende faktorer,
• hvordan resultatet er formidlet til pasienten.

Pasienten bør informeres om at en tumormarkør ikke er en generell krefttest. Dette reduserer risikoen for at et lite uspesifikt avvik oppfattes som en kreftdiagnose, eller at en normal verdi gir falsk trygghet.

Oppfølging og prognostisk betydning

Tumormarkører gir størst klinisk nytte når de inngår i et strukturert pasientforløp der prøvetakingsintervall, utredningsterskel og neste diagnostiske steg er definert. En prøve uten plan for hvordan resultatet skal håndteres, risikerer å skape overdiagnostikk.

Markørkinetikk kan gi prognostisk informasjon, for eksempel doblingstid for PSA, tyreoglobulin, kalsitonin eller CEA. Kort doblingstid er vanligvis assosiert med mer aggressiv sykdom, men skal ikke tolkes løsrevet fra anatomisk tumorutbredelse og pasientens allmenntilstand.

Oppfølgingen skal avsluttes eller gjøres sjeldnere når et funn ikke lenger vil føre til meningsfull utredning eller behandling. Dette gjelder særlig ved høy alder, alvorlig komorbiditet eller langt fremskreden sykdom der prøvetakingen ikke påvirker symptomlindring eller behandlingsvalg.

Kilder

1. Holdenrieder S et al. Clinically Meaningful Use of Blood Tumor Markers in Oncology. BioMed Research International 2016. PMID: 28042579
2. Dispenzieri A et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009. PMID: 19020545
3. Willrich MA, Katzmann JA. Laboratory testing requirements for diagnosis and follow-up of multiple myeloma and related plasma cell dyscrasias. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2016. PMID: 26509779
4. Ilic D et al. Prostate cancer screening with prostate-specific antigen (PSA) test: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2018. PMID: 30185521
5. Wei JT et al. Early Detection of Prostate Cancer: AUA/SUO Guideline Part I: Prostate Cancer Screening. Journal of Urology 2023. PMID: 37096582
6. Henderson JT et al. Screening for Ovarian Cancer: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA 2018. PMID: 29450530
7. Davenport C et al. Menopausal status, ultrasound and biomarker tests in combination for the diagnosis of ovarian cancer in symptomatic women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 35879201
8. Lafranconi A et al. Intensive follow-up for women with breast cancer: review of clinical, economic and patient's preference domains through evidence to decision framework. Health and Quality of Life Outcomes 2017. PMID: 29052503
9. Rustin GJ et al. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet 2010. PMID: 20888993
10. Wei JT et al. Early Detection of Prostate Cancer: AUA/SUO Guideline Part II: Considerations for a Prostate Biopsy. Journal of Urology 2023. PMID: 37096575
11. Niedzielska J, Jastrzębski T. Carcinoembryonic Antigen (CEA): Origin, Role in Oncology, and Concentrations in Serum and Peritoneal Fluid. Journal of Clinical Medicine 2025. PMID: 40364220
12. Kennedy E et al. An Evidence-Based Guideline for Surveillance of Patients after Curative Treatment for Colon and Rectal Cancer. Current Oncology 2022. PMID: 35200561
13. Charkhchi P et al. CA125 and Ovarian Cancer: A Comprehensive Review. Cancers 2020. PMID: 33322519
14. Zhao B et al. Diagnostic value of serum carbohydrate antigen 19-9 in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2022. PMID: 35913776
15. Gilligan TD et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline on uses of serum tumor markers in adult males with germ cell tumors. Journal of Clinical Oncology 2010. PMID: 20530278
16. Murez T et al. French AFU Cancer Committee Guidelines, Update 2022-2024: testicular germ cell cancer. Progrès en Urologie 2022. PMID: 36400478
17. Santen R et al. Pituitary as a Source of HCG: Residual Levels After Bilateral Testicular Tumor Removal. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports 2019. PMID: 31010310
18. Polpichai N et al. Current and new strategies for hepatocellular carcinoma surveillance. Gastroenterology Report 2025. PMID: 40487115
19. Jain D. Tissue diagnosis of hepatocellular carcinoma. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2014. PMID: 25755614
20. Giovanella L et al. Diagnostic, Theranostic and Prognostic Value of Thyroglobulin in Thyroid Cancer. Journal of Clinical Medicine 2024. PMID: 38730992
21. Verbeek HH et al. Calcitonin testing for detection of medullary thyroid cancer in people with thyroid nodules. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32176812
22. Jayasinghe R et al. Management of medullary carcinoma of the thyroid: a review. Journal of International Medical Research 2022. PMID: 35822284
23. Franchina M et al. Biochemical Markers for Neuroendocrine Tumors: Traditional Circulating Markers and Recent Development, A Comprehensive Review. Diagnostics 2024. PMID: 38928704