Sammendrag
Spyttkjertelkreft er en sjelden og histologisk heterogen tumorgruppe som kan utgå fra parotis, glandula submandibularis, glandula sublingualis eller de små spyttkjertlene i slimhinnene i hode og hals. En nyoppstått oppfylling i en spyttkjertel med smerte, rask vekst, hudfiksering, sensibilitetstap eller kranialnerveparese skal betraktes som malignitetssuspekt. Diagnostikken omfatter klinisk undersøkelse, ultralydveiledet finnålsaspirasjon, ved behov grovnålsbiopsi, samt MR av primærtumor og hals. FDG-PET-CT brukes først og fremst ved høygradig eller lokalavansert sykdom. Histologisk type og grad styrer prognose, halsbehandling, strålebehandling og valg av systemisk behandling.
Resektabel lokal eller lokoregional sykdom behandles i første rekke kirurgisk. Ansiktsnerven skal bevares hvis den ikke er makroskopisk infiltrert eller omsluttet av tumor. Klinisk positive halslymfeknuter behandles med terapeutisk halsdisseksjon. Elektiv halsbehandling vurderes ved høygradig histologi, T3 til T4, visse aggressive subtyper eller annen anslått risiko for okkult metastasering på minst 15 til 20 prosent. Postoperativ strålebehandling anbefales ved T3 til T4, intermediær eller høy grad, knappe eller positive marginer, perineural vekst, lymfeknutemetastase eller ekstranodal ekstensjon. Samtidig kjemoterapi har ikke vist nytte utenfor klinisk studie.
Ved residiverende eller metastatisk sykdom skal behandlingsbehovet veies mot sykdommens veksthastighet og symptomer. Molekylær profilering er sentral. Androgenreseptor og HER2 skal analyseres ved spyttgangskarsinom og adenokarsinom UNS, og NTRK-fusjon skal etterspores ved sekretorisk karsinom og avansert sykdom. Endokrin behandling, HER2-rettet behandling og TRK-hemmere kan gi betydelig høyere responsrate enn uspesifikk kjemoterapi i biomarkørselekterte grupper. Oppfølgingen må ofte fortsette lenger enn fem år, særlig ved adenoid cystisk karsinom, fordi sene lungemetastaser og lokale residiv forekommer.
Bakgrunn og epidemiologi
Spyttkjertelkreft omfatter mer enn 20 maligne histologiske typer. Sykdommen utgjør omkring 5 prosent av hode- og halskreft i Europa. Den aldersstandardiserte insidensen er cirka 0,6 til 0,7 tilfeller per 100 000 innbyggere og år. Tumorene diagnostiseres oftest i sjette eller sjuende levetiår, men mukoepidermoid karsinom, acinærcellekarsinom og sekretorisk karsinom forekommer også hos yngre voksne og barn [1].
Forholdet mellom tumorer i parotis, glandula submandibularis, små spyttkjertler og glandula sublingualis er omtrent 100:10:10:1. Sannsynligheten for at en spyttkjerteltumor er malign, øker samtidig når størrelsen på kjertelen avtar:
| Lokalisasjon | Omtrentlig andel maligne tumorer | Klinisk kommentar |
|---|---|---|
| Parotis | 20 prosent | Vanligste tumorlokalisasjonen, men majoriteten av oppfyllingene er benigne |
| Glandula submandibularis | 50 prosent | Malignitet skal aktivt utelukkes |
| Små spyttkjertler | 50 prosent | Ganen er en vanlig lokalisasjon |
| Glandula sublingualis | 80 prosent | Sjelden lokalisasjon med høy malignitetsrisiko |
Ioniserende stråling er den best etablerte risikofaktoren. Tidligere strålebehandling mot hode og hals og tidligere hode- og halskreft er assosiert med økt risiko. Sammenhengen med tobakksrøyking er betydelig svakere enn ved plateepitelkarsinom og varierer mellom histologiske undergrupper [1].
Femårsoverlevelsen for kreft i de store spyttkjertlene er omkring 63 prosent i europeiske populasjonsdata, men varierer kraftig med stadium, histologi, grad og alder. Overlevelsen er betydelig bedre ved lokal lavgradig tumor enn ved høygradig kreft med lymfeknutemetastaser eller fjernmetastaser [1].
Viktige histologiske typer
| Histologisk type | Typisk biologisk atferd | Egenskap med betydning for håndteringen |
|---|---|---|
| Mukoepidermoid karsinom | Fra indolent lavgradig til aggressiv høygradig sykdom | Histologisk grad er avgjørende for halsbehandling og postoperativ strålebehandling |
| Adenoid cystisk karsinom | Langsom, men vedvarende sykdomsutvikling | Uttalt tilbøyelighet til perineural spredning og sene lungemetastaser |
| Acinærcellekarsinom | Ofte lavgradig, men høygradig transformasjon forekommer | Sene residiv er mulige |
| Spyttgangskarsinom | Vanligvis høygradig og nodalt metastaserende | Ofte androgenreseptorpositivt og iblant HER2-positivt |
| Sekretorisk karsinom | Ofte lavgradig | Vanligvis ETV6-NTRK3-fusjon, som gir mulighet for TRK-hemmere |
| Carcinoma ex pleomorft adenom | Malign transformasjon i pleomorft adenom | Prognosen påvirkes av invasjonsdybde, grad og stadium |
| Adenokarsinom UNS | Heterogen eksklusjonsdiagnose | Krever ofte immunhistokjemi og molekylær omklassifisering |
| Epitelial-myoepitelialt karsinom og klarcellekarsinom | Ofte relativt indolente | Diagnosen kan måtte bekreftes molekylært |
Patologi og molekylær klassifikasjon
Spyttkjerteltumorer skal klassifiseres etter gjeldende WHO-klassifikasjon. Morfologien overlapper ofte mellom benigne og maligne tumorer, og mellom flere maligne subtyper. Vurdering av en patolog med særlig erfaring med hode- og halstumorer er derfor viktig, særlig ved uvanlig histologi, metastatisk sykdom eller diskrepans mellom klinikk og cytologi [1,2].
Flere tumortyper defineres eller understøttes av tilbakevendende genfusjoner:
| Tumortype | Typisk molekylær forandring | Klinisk bruk |
|---|---|---|
| Mukoepidermoid karsinom | CRTC1-MAML2 eller CRTC3-MAML2 | Støtte for diagnosen, ofte assosiert med gunstigere biologi |
| Adenoid cystisk karsinom | MYB-NFIB eller MYBL1-relatert fusjon | Diagnostisk støtte, særlig ved vanskelig morfologi |
| Sekretorisk karsinom | ETV6-NTRK3, sjeldnere annen ETV6-fusjon | Diagnostisk og direkte behandlingsprediktiv |
| Klarcellekarsinom | EWSR1-ATF1 eller EWSR1-CREM | Skiller tumoren fra andre klarcellede neoplasier |
| Pleomorft adenom og carcinoma ex pleomorft adenom | PLAG1- eller HMGA2-forandring | Støtter opprinnelse i pleomorft adenom |
Molekylær diagnostikk kan utføres med FISH, RT-PCR eller neste generasjons sekvensering, NGS. RNA-basert NGS er særlig nyttig for fusjonsdeteksjon. Molekylære funn skal tolkes sammen med morfologi og immunhistokjemi, ikke som frittstående screeningresultater [3]. CRTC1-MAML2-fusjon ved mukoepidermoid karsinom har i en metaanalyse vært assosiert med lavere mortalitet, men metodologiske begrensninger i studiene gjør at fusjonen ikke alene bør styre behandlingsintensiteten [4].
Det endelige patologisvaret bør minst angi:
- anatomisk lokalisasjon og største tumordiameter
- histologisk type og, der det er aktuelt, grad
- ekstraparenkymal og annen lokal invasjon
- perineural og lymfovaskulær invasjon
- reseksjonsmarginer i millimeter
- antall undersøkte og metastatiske lymfeknuter
- største metastasediameter og ekstranodal ekstensjon
- patologisk TNM-stadium
- relevante biomarkører og molekylære funn.
Klinisk bilde
Den typiske presentasjonen er en solitær, ofte smertefri oppfylling i en stor spyttkjertel. Langsom vekst utelukker ikke malignitet. Adenoid cystisk karsinom og lavgradig mukoepidermoid karsinom kan utvikle seg over måneder eller år før diagnosen stilles.
Funn som øker malignitetsmistanken, er:
- rask eller akselererende vekst
- smerte eller utstrålende nevralgisk smerte
- facialisparese
- nummenhet eller parestesi i ansikt, tunge eller munngulv
- fiksering mot hud, mandibelen eller dypere vev
- sårdannelse
- trismus
- patologiske halslymfeknuter
- submukøs, fast forandring i gane, munngulv eller annen slimhinne.
Facialisparese ved parotistumor taler sterkt for malignitet og er en negativ prognostisk faktor. Normal facialisfunksjon utelukker derimot ikke kreft. Ved tumor i glandula submandibularis skal tungens motorikk, sensibilitet og bevegelighet samt funksjon i nervus lingualis, hypoglossus og den marginale mandibularisgrenen dokumenteres.
Adenoid cystisk karsinom kan spre seg langs kranialnerver langt utenfor den palpable eller synlige tumoren. Perineural tumorspredning kan gi tiltakende smerte, sensibilitetstap, muskelsvakhet eller multiple kranialnerveutfall. Histologisk perineural invasjon skal skilles fra makroskopisk perineural tumorspredning, som er klinisk eller radiologisk synlig og vanligvis innebærer mer avansert sykdom [5].
Utredning og diagnostikk
Utredningen bør gjennomføres ved en spesialisert hode- og halsonkologisk enhet. Behandlingsbeslutninger skal tas på multidisiplinær konferanse med hode- og halskirurg, radiolog, patolog, onkolog, kontaktsykepleier og ved behov rekonstruktiv kirurg, kjevekirurg, tannlege og logoped.
Klinisk undersøkelse
Anamnesen skal kartlegge varighet, veksthastighet, smerte, sensibilitetspåvirkning, ansiktsmotorikk, svelging, tale, tidligere hudkreft, tidligere hode- og halskreft og tidligere strålebehandling.
Status omfatter:
- inspeksjon og bimanuell palpasjon av tumoren
- vurdering av hudfiksering og slimhinnegjennombrudd
- fullstendig kranialnervestatus, særlig nervus facialis
- palpasjon og ultralydvurdering av begge sider av halsen
- inspeksjon og palpasjon av munnhule, gane, munngulv og svelg
- fleksibel endoskopi ved tumor nær nasofarynks, orofarynks, hypofarynks eller larynks.
Vevsprøve
Ultralydveiledet finnålsaspirasjon er førstevalg ved tumor i parotis eller glandula submandibularis. Cytologien bør rapporteres etter Milan-systemet. Systemet angir en diagnostisk kategori og en anslått malignitetsrisiko [1].
| Milan-kategori | Betydning | Samlet malignitetsrisiko i metaanalyse |
|---|---|---|
| I | Ikke-diagnostisk prøve | 10 prosent |
| II | Ikke-neoplastisk | 5 prosent |
| III | Atypi av usikker betydning | 28 prosent |
| IVA | Benign neoplasi | 2 prosent |
| IVB | Spyttkjertelneoplasi med usikkert malignitetspotensial | 34 prosent |
| V | Mistenkt malignitet | 91 prosent |
| VI | Malign | 99 prosent |
Risikoene varierer mellom laboratorier og påvirkes av hvilke pasienter som opereres. Kategorien skal derfor ikke brukes isolert fra bildediagnostikk og klinisk risiko [6].
Hvis finnålsaspirasjonen er ikke-diagnostisk, hvis histologisk arkitektur eller grad trengs før behandlingsbeslutning, eller hvis lymfom eller metastase mistenkes, bør ultralydveiledet grovnålsbiopsi vurderes. I en metaanalyse hadde grovnålsbiopsi 94 prosents sensitivitet og 98 prosents spesifisitet. Blant 1 315 inngrep ble det rapportert sju hematomer, ett tilfelle av forbigående facialisparese etter lokalbedøvelse og ingen tumorimplantasjon [7]. Direkte sammenligninger viser færre ikke-diagnostiske prøver og høyere diagnostisk treffsikkerhet enn med finnålsaspirasjon, men det foreligger en liten hematomrisiko [8].
Åpen biopsi av tumor i en stor spyttkjertel skal unngås, fordi tumorsøl og arrdannelse kan vanskeliggjøre definitiv kirurgi. Unntaket er hudgjennombrytende tumor, der prøve kan tas fra den ulcererte delen. Små spyttkjerteltumorer utredes med incisjonsbiopsi som omfatter tumor og tilliggende stroma. Biopsikanalen skal plasseres slik at den kan fjernes ved den definitive operasjonen.
Bildediagnostikk
MR med kontrast er førstevalg når malignitet mistenkes. Undersøkelsen skal beskrive tumorens størrelse og utbredelse, dyp lapp i parotis, parafaryngealt rom, skallebasis, benaffeksjon og mistenkt perineural spredning. Ved klinisk eller patologisk perineural invasjon skal relevante nervebaner følges til skallebasis.
Kontrastforsterket CT brukes når MR er kontraindisert, når det er behov for kort undersøkelsestid, eller for bedre vurdering av kortikalt ben og lunger. Begge sider av halsen skal inngå i bildediagnostikken eller suppleres med ultralyd.
FDG-PET-CT kan ikke pålitelig skille benign fra malign spyttkjerteltumor. Metoden er derimot nyttig ved høygradig, lokalavansert eller residiverende kreft for å identifisere lymfeknutemetastaser, fjernmetastaser og synkron malignitet. I en prospektiv studie var sensitiviteten for cervikale metastaser 100 prosent med PET-CT sammenlignet med 50 prosent med MR og røntgen thorax, men antallet pasienter med nodal sykdom var lite [9]. En annen studie fant høyere sensitivitet for cervikale metastaser med PET-CT enn med kontrast-CT, mens forskjellen for fjernmetastaser ikke var sikker [10].
CT thorax bør inngå ved høygradig histologi, T3 til T4, lymfeknutemetastaser og adenoid cystisk karsinom. Lungene er et vanlig sted for fjernmetastaser.
Stadieinndeling
Stadieinndeling gjøres etter gjeldende UICC TNM. For kreft i de store spyttkjertlene brukes en særskilt T-klassifikasjon. Kreft i små spyttkjertler stadieinndeles etter den anatomiske lokalisasjonen der den oppstår, for eksempel munnhule, orofarynks eller nesehule.
| T-kategori for stor spyttkjertel | Definisjon |
|---|---|
| T1 | Tumor høyst 2 cm uten ekstraparenkymal utbredelse |
| T2 | Tumor større enn 2 cm, men høyst 4 cm uten ekstraparenkymal utbredelse |
| T3 | Tumor større enn 4 cm og/eller ekstraparenkymal bløtvevsutbredelse |
| T4a | Invasjon i hud, mandibelen, øregangen eller ansiktsnerven |
| T4b | Invasjon i skallebasis, pterygoidplater eller omslutning av arteria carotis |
Mikroskopisk invasjon i bløtvev alene er ikke nok til å klassifisere tumoren som ekstraparenkymalt voksende. Klinisk og radiologisk utbredelse skal veies sammen med operasjonsfunn og patologisvar [1].
Praktisk utredningsforløp
flowchart TD
A["Oppfylling i spyttkjertel<br>eller submukøs tumor"] --> B["Klinisk status<br>inkludert kranialnerver og hals"]
B --> C["Ultralyd og<br>ultralydveiledet finnålsaspirasjon"]
C --> D["MR av primærtumor og hals<br>ved malignitetsmistanke"]
D --> E["Tilstrekkelig diagnose<br>og risikoklassifisering"]
E -->|"Nei"| F["Ny punksjon eller<br>grovnålsbiopsi"]
E -->|"Ja"| G["Stadieinndeling og<br>multidisiplinær konferanse"]
F --> G
G --> H["Høygradig, T3 til T4<br>eller avansert sykdom"]
H -->|"Ja"| I["CT thorax og vurder<br>FDG-PET-CT"]
H -->|"Nei"| J["Planlegg lokal og<br>regional behandling"]
I --> JDifferensialdiagnoser
| Differensialdiagnose | Særlige holdepunkter | Diagnostisk strategi |
|---|---|---|
| Pleomorft adenom | Langsomt voksende, velavgrenset og oftest smertefri tumor | Cytologi og MR, malign transformasjon mistenkes ved nyoppstått rask vekst eller smerte |
| Warthins tumor | Ofte eldre røykere, iblant bilateral eller multifokal | Ultralyd og cytologi |
| Sialadenitt eller abscess | Måltidsrelatert smerte, feber, ømhet, konkrementer | Ultralyd eller CT, inflammasjonsprøver, klinisk forløp |
| Intraparotideal lymfeknutemetastase | Tidligere eller samtidig hudkreft i skalp, tinning eller ytre øre | Hudstatus, cytologi eller grovnålsbiopsi |
| Lymfom | Rask vekst, multiple kjertler eller lymfeknuter | Grovnålsbiopsi med flowcytometri |
| Metastase fra annen kreft | Tidligere malignitet, uvanlig cytologi | Immunhistokjemi og rettet stadieutredning |
| Facialisschwannom | Langsom vekst, nerverelatert lokalisasjon | MR, unngå ugjennomtenkt biopsi |
| Plateepitelkarsinom med direkte innvekst | Hudtumor eller slimhinnetumor nær parotis | Klinisk undersøkelse, endoskopi og bildediagnostikk |
| Cyste eller medfødt forandring | Fluktuerende, velavgrenset lesjon | Ultralyd og ved behov MR, lateral halscyste hos voksne skal utredes som malignitet til det motsatte er vist |
Primært plateepitelkarsinom i parotis er svært uvanlig. Før diagnosen aksepteres, må metastase fra kutant plateepitelkarsinom, direkte innvekst og annen primærtumor utelukkes.
Behandling
Overordnede prinsipper
Resektabel lokal eller lokoregional spyttkjertelkreft behandles i første rekke kirurgisk, med mål om makroskopisk og mikroskopisk frie marginer. Omfanget av operasjonen skal tilpasses tumorlokalisasjon, T-stadium, grad, nervepåvirkning og muligheten for funksjonell rekonstruksjon [1,11].
Pasienten skal før operasjonen informeres om risikoen for reseksjon av ansiktsnerven, nervegraft, statisk eller dynamisk ansiktsrekonstruksjon, hudreseksjon, mandibulær reseksjon og halsdisseksjon. Definitiv kirurgi bør helst gjennomføres ved det første inngrepet. Revisjonskirurgi etter uventet kreftdiagnose kan være teknisk vanskeligere og innebære større risiko for nerveskade.
Kirurgi ved parotiskreft
Total parotidektomi er referanseinngrepet ved kjent intermediær eller høygradig kreft og ved avansert tumor. Superfisiell parotidektomi kan være tilstrekkelig for en liten T1 til T2, lavgradig tumor begrenset til den overfladiske lappen, særlig når maligniteten først oppdages i det definitive patologisvaret [1].
Ansiktsnerven skal bevares hvis den fungerer før operasjonen og ikke er makroskopisk infiltrert eller helt omsluttet av tumor. Nervekontakt eller et mikroskopisk nært forhold er ikke i seg selv grunn til nervereseksjon. Ved preoperativ facialisparese eller makroskopisk nerveinvasjon kan den affiserte nervedelen måtte reseseres. Umiddelbar nerverekonstruksjon eller annen ansiktsreanimasjon bør da planlegges [11,12].
Ved adenoid cystisk karsinom kan nerven måtte følges og reseseres lenger proksimalt eller distalt enn den synlige tumoren. Frysesnitt av nerveenden kan brukes hvis svaret umiddelbart påvirker omfanget av operasjonen.
Kirurgi ved kreft i glandula submandibularis
Minste inngrep ved malign tumor begrenset til kjertelen er reseksjon av glandula submandibularis sammen med omgivende vev og lymfeknuter i nivå Ib. Ved høygradig kreft eller annen betydelig risiko for okkult metastasering anbefales selektiv halsdisseksjon av nivå I til III. Metaanalyser anslår risikoen for okkult nodal metastasering til omkring 20 prosent [13].
Tumorens relasjon til nervus lingualis, hypoglossus, den marginale mandibularisgrenen, munngulvsmuskulaturen, mandibelen og huden skal vurderes preoperativt.
Små spyttkjertler og glandula sublingualis
Tumoren reseseres en bloc med en margin som bestemmes av anatomisk lokalisasjon og histologi. En makroskopisk margin på omkring 1 cm tilstrebes når dette er anatomisk mulig, men i gane, skallebasis og svelg er bare millimeterstore marginer ofte mulige. Affisert periost eller ben skal fjernes. Ved perineural spredning kan nerve og tilgrensende skallebasis måtte inngå i reseksjonen.
Kreft i glandula sublingualis behandles med reseksjon av kjertel, tumor og berørt munngulv. Halsbehandling planlegges ut fra histologi og stadium.
Behandling av halsen
Klinisk eller radiologisk positive lymfeknuter er indikasjon for terapeutisk halsdisseksjon, vanligvis nivå I til V. Ved parotiskreft er nivå II vanligst affisert, men ved cN+ forekommer metastaser i samtlige nivåer [14].
Ved cN0 vurderes elektiv halsdisseksjon eller elektiv halsbestråling når risikoen for okkult metastasering vurderes å være minst 15 til 20 prosent. Risikoen øker ved T3 til T4, høygradig tumor, ekstraparenkymal vekst, lymfovaskulær invasjon og aggressiv histologi. En metaanalyse rapporterte følgende samlede risikoer for okkult nodal sykdom: spyttgangskarsinom 64 prosent, udifferensiert karsinom 51 prosent, carcinoma ex pleomorft adenom 34 prosent, adenokarsinom UNS 32 prosent, mukoepidermoid karsinom 20 prosent, acinærcellekarsinom 17 prosent og adenoid cystisk karsinom 17 prosent. Høygradige tumorer hadde 3,8 ganger høyere risiko enn lavgradige eller intermediærgradige tumorer [15].
Ved cN0 parotiskreft omfatter elektiv disseksjon vanligvis nivå II til IV. Nivå I inkluderes ved anteriort beliggende tumor, og nivå V kan inkluderes ved stor tumor i parotishalen. Ved cN0 submandibulariskreft behandles vanligvis nivå I til III. For små spyttkjerteltumorer følger halsbehandlingen primærtumorens anatomiske drenasje.
Postoperativ strålebehandling
Postoperativ strålebehandling anbefales ved ett eller flere av følgende funn:
- T3 eller T4
- intermediær eller høy histologisk grad
- positiv reseksjonsmargin
- knapp margin, vanligvis 1 til 5 mm
- perineural invasjon
- lymfovaskulær invasjon
- lymfeknutemetastase
- ekstranodal ekstensjon
- residiv
- adenoid cystisk karsinom med betydelige risikofaktorer.
IMRT eller VMAT bør brukes. Ved omfattende perineural invasjon inkluderes forløpet til den affiserte nerven mot skallebasis. Etter radikal reseksjon med risikofaktorer gis vanligvis 60 Gy i 30 fraksjoner. Ved mikroskopisk positiv margin eller ekstranodal ekstensjon kan 66 Gy i 33 fraksjoner brukes. Elektive lymfeknutenivåer behandles vanligvis med 50 Gy i 25 fraksjoner [1].
| Situasjon | Vanlig dosering | Kommentar |
|---|---|---|
| Radikal reseksjon med risikofaktorer eller knapp margin | 60 Gy i 30 fraksjoner | Primærtumorområde og relevante risikovolumer |
| Mikroskopisk positiv margin | 66 Gy i 33 fraksjoner | Reoperasjon bør vurderes først hvis det er mulig |
| Patologisk lymfeknutemetastase | 60 Gy i 30 fraksjoner | Mot affisert nodalt nivå |
| Ekstranodal ekstensjon | 66 Gy i 33 fraksjoner | Høy risiko for regionalt residiv |
| Elektiv halsbestråling | 50 Gy i 25 fraksjoner | Nivåer velges etter primærtumorens lokalisasjon |
| Primær kurativ strålebehandling | Opp til 70 Gy i 35 fraksjoner | For medisinsk eller teknisk inoperabel sykdom |
For adenoid cystisk karsinom har en metaanalyse av åtte studier med 3 103 pasienter vist bedre femårig lokal kontroll med postoperativ strålebehandling, oddsratio 3,37, men ingen sikker forbedring av fem- eller tiårsoverlevelse. Kvaliteten på studiene var lav til moderat [16].
Samtidig cisplatinbasert kjemoterapi i tillegg til postoperativ strålebehandling har ikke vist overlevelsesgevinst og anbefales ikke rutinemessig utenfor klinisk studie [1,17].
Primær strålebehandling
Kurativ primær strålebehandling er aktuelt ved teknisk eller funksjonelt inoperabel tumor og hos pasienter som ikke kan opereres av medisinske grunner. Fotonstrålebehandling til omkring 70 Gy er standard der partikkelbehandling ikke er tilgjengelig. Protoner eller karbonioner kan vurderes ved utvalgte tumorer nær skallebasis, særlig adenoid cystisk karsinom, men sammenlignende evidens er begrenset og tilgjengeligheten varierer [1].
Residiverende og metastatisk sykdom
Lokalt residiv skal vurderes for ny kirurgi. Rebestråling kan vurderes etter individuell doserekonstruksjon og vurdering av risikoen for nekrose i skallebasis, karskade, nevropati og bløtvevsnekrose. Enkeltstående eller langsomt voksende lungemetastaser kan i selekterte tilfeller behandles med kirurgi eller stereotaktisk strålebehandling, men nytten må veies mot det ofte langsomme naturlige forløpet.
Asymptomatisk, langsomt progredierende metastatisk sykdom trenger ikke alltid å behandles umiddelbart. Systemisk behandling er først og fremst indisert ved symptomer, truet organfunksjon, betydelig tumorbyrde eller dokumentert progresjon. Valget skal baseres på histologi og molekylære mål. En systematisk oversikt over 44 studier viste at behandlingsresponsen var sterkt avhengig av biomarkørseleksjon og histologisk type [18].
Biomarkørstyrt behandling
- Androgenreseptorpositiv kreft: Kombinert androgenblokade kan brukes, særlig ved spyttgangskarsinom. I en fase II-studie ga leuprorelin og bikalutamid en responsrate på 41,7 prosent, median progresjonsfri overlevelse 8,8 måneder og median totaloverlevelse 30,5 måneder [19].
- HER2-positivt spyttgangskarsinom: Trastuzumab pluss docetaksel ga 70,2 prosents responsrate og median progresjonsfri overlevelse 8,9 måneder i en fase II-studie [20]. Resultatet er reprodusert i en senere multisenterstudie med cirka 70 prosents responsrate [21].
- NTRK-fusjonspositiv kreft: Larotrektinib ga objektiv respons hos 92 prosent av 24 pasienter, hvorav 13 prosent komplette responser. Progresjonsfri overlevelse etter 24 måneder var 78 prosent [22].
- Adenoid cystisk karsinom: Lenvatinib kan vurderes ved tydelig progredierende sykdom. I en fase II-studie ga 24 mg daglig en responsrate på 15,6 prosent, men dosereduksjoner og seponering på grunn av toksisitet var vanlig [23]. Kjemoterapi gir vanligvis lav responsrate. Kombinasjonene syklofosfamid, doksorubicin og cisplatin eller cisplatin og vinorelbin har rapporterte responsrater omkring 18 til 31 prosent [24].
- Immunterapi: Pembrolizumab ga 4,6 prosents responsrate i KEYNOTE-158. Respons var uvanlig, men varte minst to år hos samtlige fem pasienter som responderte. Immunterapi bør først og fremst brukes ved etablert tumoragnostisk indikasjon, for eksempel mikrosatellittinstabilitet eller høy tumormutasjonsbyrde, eller innenfor klinisk studie [25].
Doser ved systemisk behandling
| Legemiddel | Dose | Kommentar |
|---|---|---|
| Leuprorelinacetat | 3,75 mg subkutant hver 4. uke | Studert sammen med bikalutamid ved androgenreseptorpositiv sykdom |
| Bikalutamid | 80 mg peroralt en gang daglig | Fortsettes til progresjon eller uakseptabel toksisitet i den rapporterte fase II-studien |
| Trastuzumab | 8 mg/kg intravenøs ladningsdose, deretter 6 mg/kg hver 3. uke | Ble kombinert med docetaksel, følg hjertefunksjonen |
| Docetaksel | 70 mg/m² intravenøst hver 3. uke | Regime i den første fase II-studien med trastuzumab, uttalt nøytropenirisiko |
| Larotrektinib | 100 mg peroralt to ganger daglig kontinuerlig | Bare ved verifisert NTRK-fusjon |
| Lenvatinib | 24 mg peroralt en gang daglig | Ved progressivt adenoid cystisk karsinom, dosereduksjon kreves ofte |
| Pembrolizumab | 200 mg intravenøst hver 3. uke, høyst 35 sykluser | Lav generell responsrate, bruken bør være biomarkørstyrt eller skje i studie |
Godkjenning, refusjon og praktisk tilgjengelighet for legemidlene i Sverige kan avvike fra internasjonale studier og retningslinjer. Behandling bør diskuteres på molekylær tumorkonferanse og gjennomføres ved en enhet med erfaring med sjeldne hode- og halstumorer.
Oppfølging og prognose
Oppfølgingen skal tilpasses histologi, stadium, gjennomført behandling og risikoen for sene residiv. Det finnes begrenset evidens for optimale intervaller. Et rimelig opplegg er:
- klinisk kontroll hver tredje til fjerde måned i år 1 til 2
- kontroll hver sjette måned i år 3 til 5
- deretter årlig kontroll ved histologi med risiko for sene residiv
- MR av primærtumorområdet cirka 3 måneder etter avsluttet behandling som radiologisk utgangsundersøkelse
- deretter rettet MR eller CT ved symptomer, vanskelig undersøkbar anatomi eller høy residivrisiko
- årlig CT thorax kan vurderes ved adenoid cystisk karsinom samt høygradig eller nodalt metastatisk kreft [1].
Ved adenoid cystisk karsinom anbefales langvarig bildediagnostisk oppfølging av lunger og lokoregionalt område. FDG-PET-CT er mindre sensitiv for visse lavmetabolske adenoid cystiske metastaser og erstatter ikke alltid diagnostisk CT thorax.
Kontrollene skal omfatte kranialnervestatus, halsstatus, munnhule og svelg samt vurdering av ernæringsstatus, svelging, tale, trismus, hørsel, tannstatus, xerostomi, skulderfunksjon og ansiktsmotorikk. Pasienter med vedvarende facialisparese trenger øyebeskyttelse, vurdering av kornea og stillingtagen til nerverekonstruksjon eller annen ansiktsreanimasjon.
De viktigste negative prognostiske faktorene er:
- høy T- og N-kategori
- fjernmetastaser
- høy histologisk grad
- positiv margin
- ekstraparenkymal invasjon
- perineural og lymfovaskulær invasjon
- ekstranodal ekstensjon
- preoperativ facialisparese
- høy alder og redusert allmenntilstand.
Prognosen er samtidig sterkt histologiavhengig. Spyttgangskarsinom har ofte tidlige nodale og hematogene residiv. Adenoid cystisk karsinom kan ha god korttidsoverlevelse, men komme tilbake etter mer enn ti år. Ved carcinoma ex pleomorft adenom forverres overlevelsen med høyere stadium, lymfeknutesykdom, høy grad og minst 1,5 mm invasjon utenfor det tidligere adenomet. Samlet femårsoverlevelse er rapportert til cirka 62 prosent og tiårsoverlevelse til 45 prosent [26].
Kilder
- van Herpen C et al. Salivary gland cancer: ESMO-European Reference Network on Rare Adult Solid Cancers Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. ESMO Open 2022. PMID: 36567082
- Toper MH, Sarioglu S. Molecular Pathology of Salivary Gland Neoplasms: Diagnostic, Prognostic, and Predictive Perspective. Advances in Anatomic Pathology 2021. PMID: 33405400
- Skálová A et al. The Role of Molecular Testing in the Differential Diagnosis of Salivary Gland Carcinomas. American Journal of Surgical Pathology 2018. PMID: 29076877
- Pérez-de-Oliveira ME et al. Prognostic value of CRTC1-MAML2 translocation in salivary mucoepidermoid carcinoma: Systematic review and meta-analysis. Journal of Oral Pathology and Medicine 2020. PMID: 31661572
- Bakst RL et al. Perineural Invasion and Perineural Tumor Spread in Head and Neck Cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2019. PMID: 30562546
- Shahi AK et al. Assessment of Risk of Malignancy of Fine-needle Aspiration Cytology in Salivary Gland Lesions Using the Milan System: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Contemporary Dental Practice 2022. PMID: 37073919
- Kim HJ, Kim JS. Ultrasound-guided core needle biopsy in salivary glands: A meta-analysis. Laryngoscope 2018. PMID: 28699165
- Cho J et al. Comparison of core needle biopsy and fine-needle aspiration in diagnosis of malignant salivary gland neoplasm: Systematic review and meta-analysis. Head and Neck 2020. PMID: 32671867
- Westergaard-Nielsen M et al. Up-front F18-FDG PET/CT in suspected salivary gland carcinoma. Annals of Nuclear Medicine 2019. PMID: 31102059
- Park MJ et al. 18F-FDG PET/CT Versus Contrast-Enhanced CT for Staging and Prognostic Prediction in Patients With Salivary Gland Carcinomas. Clinical Nuclear Medicine 2017. PMID: 28072618
- Cracchiolo JR, Shaha AR. Parotidectomy for Parotid Cancer. Otolaryngologic Clinics of North America 2016. PMID: 26895698
- Pang J, Houlton JJ. Management of Malignant Salivary Gland Conditions. Surgical Clinics of North America 2022. PMID: 35344700
- Warshavsky A et al. The rate of occult nodal metastasis in submandibular gland malignancies: A case series and meta-analysis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology 2022. PMID: 35428600
- Ho JPK et al. Systematic Review and Meta-Analysis on the Incidence of Level-Specific Cervical Nodal Metastasis in Primary Parotid Malignancies. Otolaryngology Head and Neck Surgery 2023. PMID: 36939620
- Yan F et al. Elective neck dissection in salivary gland malignancies: Systematic review and meta-analysis. Head and Neck 2022. PMID: 34862810
- Scarpa A et al. Post-operative radiotherapy in adenoid cystic carcinoma of salivary glands versus surgery alone: Evidence about survival and local control. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology 2024. PMID: 37796320
- Geiger JL et al. Management of Salivary Gland Malignancy: ASCO Guideline. Journal of Clinical Oncology 2021. PMID: 33900808
- Prost D et al. Systemic treatments in recurrent or metastatic salivary gland cancer: A systematic review. ESMO Open 2024. PMID: 39368417
- Fushimi C et al. A prospective phase II study of combined androgen blockade in patients with androgen receptor-positive metastatic or locally advanced unresectable salivary gland carcinoma. Annals of Oncology 2018. PMID: 29211833
- Takahashi H et al. Phase II Trial of Trastuzumab and Docetaxel in Patients With HER2-Positive Salivary Duct Carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2019. PMID: 30452336
- Lee J et al. A phase 2 multicenter study of docetaxel-PM and trastuzumab-pkrb combination therapy in recurrent or metastatic salivary gland carcinomas. Cancer 2023. PMID: 37246414
- Le X et al. Larotrectinib Treatment for Patients With TRK Fusion-Positive Salivary Gland Cancers. Oncologist 2022. PMID: 35536733
- Tchekmedyian V et al. Phase II Study of Lenvatinib in Patients With Progressive, Recurrent or Metastatic Adenoid Cystic Carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2019. PMID: 30939095
- Sahara S, Herzog AE, Nör JE. Systemic therapies for salivary gland adenoid cystic carcinoma. American Journal of Cancer Research 2021. PMID: 34659878
- Even C et al. Evaluation of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced salivary gland carcinoma in the phase 2 KEYNOTE-158 study. European Journal of Cancer 2022. PMID: 35777186
- Key S et al. Systematic review of prognostic factors in carcinoma ex pleomorphic adenoma. Oral Oncology 2022. PMID: 35921695