Leppekreft: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Leppekreft er vanligvis plateepitelkarsinom og oppstår oftest på vermilion på underleppen. En vedvarende ulcerasjon, skorpe, induration eller eksofytisk forandring skal biopseres, særlig ved samtidig aktinisk keilitt. Diagnosen skal bekreftes histologisk, og stadieinndelingen baseres på klinisk undersøkelse, tumorens størrelse og invasjonsdybde samt vurdering av regionale lymfeknuter. Tumorer på slimhinneflaten av vermilion håndteres vanligvis som munnhulekreft, mens tumorer på huddelen av leppen håndteres som kutant plateepitelkarsinom. Grensedragningen må dokumenteres fordi den påvirker TNM-klassifikasjon, marginalvurdering og regional behandling.

Kirurgi med histologisk frie marginaler er førstevalg i behandlingen av de fleste resektable tumorer. Rekonstruksjonen planlegges samtidig og skal bevare oral lukking, sensibilitet, tale, matinntak og estetikk. Primær strålebehandling, særlig brakyterapi ved små, velavgrensede tumorer, er et alternativ når kirurgi medfører betydelig funksjonstap eller ikke er egnet. Klinisk eller radiologisk metastasemistenkte lymfeknuter skal verifiseres med ultralydveiledet cytologi eller grovnålsbiopsi og behandles med halsdisseksjon, ofte fulgt av postoperativ strålebehandling. Ved cN0 er risikoen for okkult metastase ved leppekreft omkring 10 %, men høyere ved store, dype, lavt differensierte eller residiverende tumorer. Vaktpostlymfeknutebiopsi er et egnet alternativ for stadieinndeling ved selektert cT1-2N0-sykdom med høy risiko.

Prognosen er god ved tidlig stadium, med femårsoverlevelse omkring 70 til 90 %, men forverres tydelig ved dyp invasjon, regional metastase, ekstranodal vekst, perineural invasjon, ufrie marginaler eller residiv [1]. Håndteringen bør besluttes på multidisiplinær konferanse med hode- og halskirurgisk, plastikkirurgisk, patologisk og onkologisk kompetanse.

Bakgrunn og epidemiologi

Avgrensning og anatomi

Leppen består av tre klinisk relevante områder:

1. Den ytre, hårbærende eller kutane leppehuden.
2. Vermilion, leppens røde sone, som utgjør overgangssone mellom hud og munnslimhinne.
3. Den fuktige labiale slimhinnen på innsiden av leppen.

De fleste primære maligniteter på leppen er plateepitelkarsinom. Basalcellekarsinom forekommer nesten utelukkende på den kutane delen, vanligvis overleppen. Melanom, spyttkjertelkreft, Merkelcellekarsinom, adneksale tumorer og sarkom er sjeldne, men viktige differensialdiagnoser.

Tumorens episentrum skal angis i journalen og i patologirekvisisjonen. En tumor på den fuktige labiale slimhinnen eller på den orale delen av vermilion stadieinndeles og behandles som regel som plateepitelkarsinom i munnhulen. En tumor med episentrum i leppehuden stadieinndeles som kutant plateepitelkarsinom i hode- og halsområdet. Store tumorer kan omfatte begge områdene. Slike tilfeller bør klassifiseres etter sannsynlig utgangspunkt og diskuteres multidisiplinært.

Forekomst

Internasjonal epidemiologi presenterer ofte leppe og munnhule samlet, noe som gjør isolerte insidenstall for leppekreft usikre. Globalt ble det anslått 370 000 nye tilfeller av kreft i leppe og munnhule og 199 000 dødsfall i 2019. Sykdomsbyrden varierer sterkt mellom regioner og er nært knyttet til tobakksbruk, alkohol og, i deler av Asia, tyggetobakk og betelnøtt [2].

Leppekreft forekommer først og fremst hos eldre personer og er vanligere hos menn. Underleppen dominerer tydelig, noe som forklares av større kumulativ eksponering for ultrafiolett stråling. I en amerikansk populasjonsstudie av 14 901 pasienter med kutant plateepitelkarsinom på leppen var 81 % av tumorene T1, regional metastase forekom hos 3,1 % og fjernmetastase hos 0,3 %. Den sykdomsspesifikke femårsoverlevelsen var 94,7 % [3]. Registerdata skal imidlertid tolkes i lys av varierende definisjoner av henholdsvis kutan og mukosal leppekreft.

Risikofaktorer

De viktigste risikofaktorene er:

• Kumulativ ultrafiolett eksponering, særlig for kreft på underleppen.
• Aktinisk keilitt.
• Tobakksrøyking og annen tobakksbruk.
• Høyt alkoholforbruk, først og fremst ved samtidig tobakksrøyking.
• Immunsuppresjon, særlig etter organtransplantasjon eller ved hematologisk malignitet.
• Tidligere strålebehandling i området.
• Kroniske sår, arr og inflammasjon.
• Høy alder og lys hudtype.
• Tidligere plateepitelkarsinom i hud, leppe eller munnhule.
• Sjeldne genetiske tilstander, for eksempel xeroderma pigmentosum.

Humant papillomavirus har ikke samme etablerte etiologiske eller prognostiske betydning ved leppekreft som ved plateepitelkarsinom i orofarynks. Rutinemessig p16-analyse eller HPV-testing anbefales derfor ikke ved en typisk primær leppekreft.

Aktinisk keilitt

Aktinisk keilitt er en UV-indusert, potensielt malign forandring, vanligvis over større deler av vermilion på underleppen. Typiske funn er tørrhet, avskalling, atrofi og utvisket grense mellom vermilion og hud. I en systematisk oversikt forekom tørrhet hos 99 %, utvisket leppegrense hos 82 %, avskalling hos 69 % og atrofi hos 69 %. Den sammenveide frekvensen av malign transformasjon var 14 %, men anslaget påvirkes av seleksjon til spesialistklinikker og varierende diagnostiske kriterier [4].

Fokal ulcerasjon, skorpe, erytem, nodularitet eller induration i et område med aktinisk keilitt øker mistanken om invasiv kreft. Aktinisk keilitt er en klinisk diagnose som histologisk kan tilsvare alt fra hyperkeratose uten dysplasi til alvorlig dysplasi eller invasivt plateepitelkarsinom. Biopsi skal derfor tas fra det mest avvikende området.

Kirurgiske metoder, først og fremst vermilionektomi, gir høyere remisjon og lavere residivfrekvens enn ikke-kirurgiske metoder. I en metaanalyse var remisjonen 92,8 % etter kirurgisk behandling sammenlignet med 65,9 % etter ikke-kirurgisk behandling. Residivfrekvensen var henholdsvis 8,4 % og 19,2 % [5].

Klinisk bilde

Symptomer og statusfunn

Tidlige tumorer er ofte smertefrie og kan mistolkes som trauma, herpes, eksem eller infeksjon. Følgende funn skal vekke mistanke:

• Sår som ikke gror.
• Tilbakevendende skorpe eller blødning.
• Induration i eller omkring en overflatisk forandring.
• Eksofytisk, verrukøs eller hyperkeratotisk tumor.
• Fokal fortykkelse i aktinisk keilitt.
• Utvisket grense mellom vermilion og hud.
• Smerte, parestesi eller nedsatt følesans.
• Redusert leppebevegelighet eller oral lukking.
• Fiksasjon mot underliggende muskulatur eller mandibelen.
• Kul under haken eller på halsen.

Klassisk kreft på underleppen viser seg som en langsomt voksende, ulcerert eller skorpebelagt forandring på vermilion. Mer avanserte tumorer kan destruere orbicularis oris, munnviken, huden på haken eller mandibelen. Perineural invasjon kan gi smerte, nummenhet eller motorisk påvirkning. Enhver vedvarende leppeulcerasjon bør biopseres [1,6].

Regional spredning

Lymfatisk spredning skjer først og fremst til submentale og submandibulære lymfeknuter, nivå I, og deretter til øvre og midtre jugulære stasjoner, nivå II og III. Tumorer nær midtlinjen kan drenere bilateralt. Overleppen og laterale tumorer kan ha mer varierende drenasje, blant annet til faciale og parotisnære lymfeknuter.

Palpabel lymfeknute, nyoppstått asymmetri eller en rund, nekrotisk eller strukturelt avvikende knute ved ultralyd eller tverrsnittsbildediagnostikk skal betraktes som metastasemistenkt til det motsatte er vist.

Utredning og diagnostikk

Innledende vurdering

Anamnesen skal omfatte varighet og veksthastighet, smerte, blødning, sensibilitetsforstyrrelse, tidligere behandling, hudkreft, aktiniske skader, tobakks- og alkoholbruk, yrkesmessig soleksponering samt immunsuppresjon.

Status skal dokumentere:

• Nøyaktig lokalisasjon og sannsynlig episentrum.
• Største kliniske diameter i millimeter.
• Avstand til midtlinjen og munnviken.
• Utbredelse på hud, vermilion og fuktig slimhinne.
• Induration og anslått tumortykkelse.
• Bevegelighet mot muskulatur og mandibelen.
• Funksjon i orbicularis oris.
• Sensibilitet i leppe og hake.
• Tannstatus og munnåpning.
• Fullstendig status i munnhule og svelg.
• Palpasjon av submentale, submandibulære og cervikale lymfeknuter.
• Øvrig hud, særlig hode og hals.

Fotodokumentasjon med målestokk er verdifull før multidisiplinær vurdering og rekonstruktiv planlegging.

Biopsi

Diagnosen skal verifiseres histologisk før definitiv behandling. Stansebiopsi eller kileformet insisjonsbiopsi er vanligvis egnet. Biopsien skal være tilstrekkelig dyp for å vise forholdet mellom tumor og underliggende stroma. En overflatisk biopsi fra nekrose eller hyperkeratose kan overse invasiv vekst.

Ved en liten forandring kan diagnostisk eksisjon være rimelig dersom inngrepet ikke vanskeliggjør senere marginalbestemmelse eller rekonstruksjon. Mistenkelige dype, residiverende eller heterogene tumorer kan kreve flere biopsier. Retningslinjer for kutant plateepitelkarsinom understreker at biopsien skal være tilstrekkelig stor og dyp for å identifisere aggressivt vekstmønster og andre prognostiske egenskaper [7].

Patologirekvisisjonen skal angi størrelse, lokalisasjon, immunsuppresjon, tidligere behandling og klinisk mistanke om invasjon. Preparatet bør orienteres dersom marginaler skal vurderes.

Patologisk vurdering

Den definitive beskrivelsen bør inneholde:

• Histologisk tumortype.
• Differensieringsgrad.
• Tumorens største diameter.
• Invasjonsdybde i millimeter.
• Tumortykkelse dersom relevant.
• Minste perifere og dype histologiske margin.
• Perineural invasjon, gjerne med nervediameter.
• Lymfovaskulær invasjon.
• Invasjon i muskel, hud, ben eller andre strukturer.
• Eventuelt desmoplastisk eller infiltrativt vekstmønster.
• Antall undersøkte og metastatiske lymfeknuter.
• Størrelse på største lymfeknutemetastase.
• Ekstranodal vekst.
• pTNM.

Invasjonsdybde, antall metastatiske lymfeknuter, ekstranodal vekst, perineural og lymfovaskulær invasjon samt marginstatus er obligatoriske eller sterkt anbefalte opplysninger ved mukosal hode- og halskreft [8].

Bildediagnostikk

Bildediagnostikken individualiseres etter tumorens utbredelse og risikoprofil.

Liten, overflatisk cT1N0-tumor: Klinisk undersøkelse og ultralyd av halsen er ofte tilstrekkelig. Ultralyd gjør det mulig å ta finnålscytologi av mistenkelige knuter samtidig.

Dyp, stor eller fiksert tumor: Kontrastforsterket CT eller MR av ansikt og hals. MR er særlig verdifull ved mistanke om perineural spredning, bløtdelsinvasjon eller påvirkning av marghulen. CT viser kortikal bendestruksjon bedre.

Lokalavansert eller lymfeknutepositiv sykdom: CT thorax anbefales for vurdering av fjernmetastaser og samtidig lungekreft. FDG-PET/CT kan vurderes ved stadium III til IV, multiple lymfeknutemetastaser, uklar primærtumor eller før omfattende kurativ behandling.

Mistenkelig lymfeknute: Ultralydveiledet finnålscytologi er førstevalgsmetode. Grovnålsbiopsi brukes ved gjentatt ikke-diagnostisk prøve eller når differensialdiagnosen krever vevsarkitektur. En negativ cytologi utelukker ikke metastase dersom klinisk eller radiologisk mistanke vedvarer.

Europeiske retningslinjer for plateepitelkarsinom i hode og hals anbefaler klinisk undersøkelse, histologisk bekreftelse, kontrastforsterket CT eller MR av hode og hals samt bildediagnostikk av thorax som grunnleggende stadieutredning, tilpasset sykdommens omfang [8].

TNM-klassifikasjon

Mukosal leppekreft stadieinndeles etter TNM for munnhulen. Invasjonsdybde, depth of invasion, måles fra det tenkte basalmembrannivået i nærmeste normale slimhinne til tumorens dypeste invasjonsfront. Det er ikke samme mål som tumortykkelse.

Bare overflatisk erosjon av tannbærende ben er ikke tilstrekkelig for T4a. Invasjonsdybden har betydelig prognostisk effekt. I en kohort med leppekreft førte innføringen av invasjonsdybde i AJCCs åttende utgave til oppklassifisering av mange tidligere T1- og T2-tumorer og bedret prognostisk separasjon for mer avansert sykdom [9].

Kutan leppekreft skal i stedet stadieinndeles etter systemet for kutan kreft i hode og hals. Høyrisikoegenskaper omfatter blant annet diameter over 2 cm, tykkelse over 6 mm eller invasjon forbi subkutant fett, lav differensiering, perineural invasjon, beninvasjon, residiv og immunsuppresjon [10].

Praktisk utredningsforløp

flowchart TD
A["Vedvarende sår, skorpe<br>eller induration på leppen"] --> B["Fullstendig status i leppe, munnhule<br>og hals"]
B --> C["Dyp representativ biopsi<br>og fotodokumentasjon"]
C --> D["Plateepitelkarsinom bekreftet"]
D --> E["Fastslå episentrum:<br>mukosal eller kutan tumor"]
E --> F["Mål diameter og invasjonsdybde<br>vurder risikofaktorer"]
F --> G["Ultralyd hals<br>med cytologi ved mistenkelig knute"]
G --> H["CT eller MR ved dyp,<br>stor eller fiksert tumor"]
H --> I["Multidisiplinær konferanse"]
I --> J["Lokal behandling<br>og plan for halsen"]

Differensialdiagnoser

Behandling

Multidisiplinær planlegging

Behandlingen skal planlegges ut fra tumorens episentrum, T- og N-stadium, invasjonsdybde, histologiske risikofaktorer, pasientens komorbiditet og forventet funksjon etter behandling. Kirurgi, onkologi, patologi, radiologi, kjevekirurgi, tannhelse, logopedi, klinisk ernæring og ved behov plastikkirurgi bør delta.

Tidlige tumorer behandles om mulig med én enkelt modalitet. Ved lokalavansert munnhulekreft er primær kirurgi fulgt av risikotilpasset postoperativ strålebehandling eller kjemoradioterapi som regel førstevalgsstrategi [8].

Kirurgi av primærtumoren

Målet er komplett reseksjon med frie histologiske marginer og minst mulig funksjonstap. Reseksjonens form styres av tumorens utbredelse, ikke av en skjematisk kile. Små tumorer kan ofte fjernes med fullveggsreseksjon og primær lukking. Frysesnitt kan brukes til rettet marginkontroll, men erstatter ikke nøyaktig endelig parafinhistologi.

For mukosalt plateepitelkarsinom tilstrebes vanligvis en histologisk margin på minst 5 mm. Fordi preparatet krymper og den histologiske marginen blir mindre enn marginen som er tatt kirurgisk, trengs ofte en klinisk margin omkring 8 til 10 mm, tilpasset anatomiske begrensninger og infiltrasjonsmønster. En margin under 5 mm regnes ofte som nær, men definisjonen varierer mellom retningslinjer og tumorlokalisasjoner. Tumor i tusjet reseksjonsflate er en positiv margin.

Ved kutan lavrisikokreft anbefales vanligvis 4 til 6 mm klinisk margin. Høyrisikotumorer krever bredere reseksjon eller teknikk med fullstendig perifer og dyp marginkontroll, for eksempel mikrografisk kontrollert kirurgi. For kutant plateepitelkarsinom ga 4 mm margin minst 95 % histologisk frihet ved lavrisikotumor, mens lesjoner over 2 cm eller med høy histologisk grad krevde minst 6 mm i underliggende studier [7]. Disse tallene skal ikke ukritisk overføres til mukosal leppekreft.

Hvis endelig histologi viser positiv margin, bør ny reseksjon utføres når dette er teknisk og funksjonelt mulig. En rekonstruksjon som vanskeliggjør ny reseksjon, bør derfor unngås før marginfrihet er rimelig sikret.

Rekonstruksjon

Rekonstruksjonen skal gjenopprette:

• Tett oral lukking.
• Symmetrisk munnåpning.
• Kontinuitet og muskelvirkning i orbicularis oris.
• Linjeføringen i vermilion.
• Sensibilitet når dette er mulig.
• Tilstrekkelig munnåpning for tannbehandling og matinntak.

Små defekter, ofte opp til omkring en tredjedel av leppens bredde, kan hos mange pasienter lukkes primært. Større defekter krever lokale lapper, for eksempel Abbe-, Estlander-, Karapandzic- eller Bernard-Webster-rekonstruksjon. Defekter som omfatter munnviken, krever egen rekonstruksjon av kommissuren. Subtotale eller totale defekter kan kreve fri mikrovaskulær vevsoverføring.

Valget avhenger mer av vevsmangel, engasjement av munnviken, hud- og slimhinnekomponent samt pasientens vevslaksitet enn av en fast prosentgrense. Dokumentasjonen som sammenligner ulike metoder er av lav kvalitet og består hovedsakelig av små kasusserier [11,12]. I en systematisk oversikt over lokale lapper var den gjennomsnittlig rapporterte komplikasjonsfrekvensen 8 %. Sårdehiscens, parestesi, mikrostomi, salivalekkasje og lappnekrose var de vanligste komplikasjonene [13].

Håndtering av cN0-hals

Regional behandling er den mest omdiskuterte delen av håndteringen av leppekreft. I en metaanalyse av studier på vaktpostlymfeknute var frekvensen av okkult metastase 10 %, med 95 % konfidensintervall 5,0 til 17,5 % [14]. En eldre metaanalyse fant metastase i 17 % av elektivt dissekerte halser, men bare 8 % senere regional metastase hos observerte pasienter. Grunnlaget ble ikke ansett å begrunne rutinemessig elektiv halsbehandling av all cN0-leppekreft [15].

Observasjon er rimelig ved liten, overflatisk, godt differensiert cT1N0-tumor uten perineural eller lymfovaskulær invasjon, forutsatt pålitelig ultralydoppfølging. Elektiv regional stadieinndeling eller behandling bør vurderes ved:

• T2- til T4-tumor.
• Invasjonsdybde over 5 til 10 mm.
• Diameter over 2 cm.
• Lav differensiering eller infiltrativt vekstmønster.
• Perineural eller lymfovaskulær invasjon.
• Residiv.
• Immunsuppresjon.
• Tumor nær midtlinjen.
• Upålitelig mulighet for tett oppfølging.

Vaktpostlymfeknutebiopsi kan brukes ved cT1-2N0 og er særlig attraktiv når den forventede metastaserisikoen er moderat. I en metaanalyse av tidlig munnhulekreft var identifikasjonsfrekvensen 96,3 %, sensitiviteten 87 % og den negative prediktive verdien 94 %. Immunhistokjemi bedret sensitiviteten [16]. En senere metaanalyse rapporterte sensitivitet 82,7 % og spesifisitet 98,1 % [17]. Metoden krever erfaren nukleærmedisinsk, kirurgisk og patologisk virksomhet.

For munnhulekreft som gruppe bedrer elektiv halsdisseksjon overlevelse og regional kontroll sammenlignet med disseksjon først ved manifest metastase. I Cochranes oversikt var hazardratio for død 0,64 og for sykdom eller død 0,56, men elektiv kirurgi medførte flere komplikasjoner [18]. Resultatene domineres av andre lokalisasjoner i munnhulen med høyere metastaserisiko enn leppen, og må derfor veies mot den lavere gjennomsnittlige risikoen ved tidlig leppekreft.

Behandling av cN-positiv hals

Cytologisk eller histologisk verifisert regional metastase behandles vanligvis med terapeutisk selektiv eller modifisert radikal halsdisseksjon. Omfanget tilpasses metastasens nivå og utbredelse. Nivå I til III inngår vanligvis ved begrenset ipsilateral spredning, med utvidelse til flere nivåer når sykdommens utbredelse krever det. Tumor nær midtlinjen, bilateral drenasje eller kontralateral metastase kan kreve bilateral behandling.

Postoperativ strålebehandling anbefales blant annet ved multiple metastatiske lymfeknuter, pT3 til pT4, perineural eller lymfovaskulær invasjon og andre risikofaktorer. Samtidig cisplatinbasert kjemoradioterapi anbefales ved ekstranodal vekst eller mikroskopisk positiv margin når ytterligere reseksjon ikke er mulig [8,19].

Strålebehandling

Primær strålebehandling kan være et kurativt alternativ ved liten eller middels stor tumor når kirurgi ville gi betydelig mikrostomi eller kosmetisk skade, når pasienten ikke kan opereres eller når pasienten etter informasjon foretrekker strålebehandling.

Brakyterapi gir høy dose i tumoren og rask dosereduksjon i omliggende vev. En systematisk oversikt over tidlig munnhulekreft rapporterte femårig lokal kontroll på 60 til 100 %, sykdomsfri overlevelse på 82 til 91 % og total overlevelse på 50 til 84 %. Resultatene var særlig gunstige for T1N0-kreft i leppe, bevegelig tunge og kinnslimhinne [20]. For leppekreft har serier med lavdoserate og høydoserate rapportert lokal femårskontroll omkring 95 % og total femårsoverlevelse på 70 til 90 % [21].

Brakyterapi krever stor erfaring og egner seg først og fremst for velavgrensede tumorer på høyst omkring 4 cm uten beninvasjon. Akutte bivirkninger er mukositt, ødem, smerte og sårdannelse. Sene komplikasjoner omfatter telangiektasier, fibrose, bløtdelsnekrose og osteoradionekrose. Ekstern strålebehandling kan brukes når brakyterapi ikke er tilgjengelig eller når målvolumet omfatter regionale lymfeknuter.

Postoperativ strålebehandling eller kjemoradioterapi bør starte innen 6 uker etter kirurgi når det er mulig, og ikke forsinkes av rekonstruktive eller dentale tiltak [8].

Ved samtidig kurativ kjemoradioterapi er cisplatin standard for pasienter som kan tolerere behandlingen.

Dosering, hydrering, antiemetika og dosereduksjon skal følge lokale onkologiske protokoller. Svensk praksis kan avvike når det gjelder valg av cisplatinregime og grenser for nyrefunksjon.

Lokalavansert, residiverende eller metastatisk sykdom

Resektabel lokalavansert leppekreft behandles vanligvis med en bloc-reseksjon av primærtumor og affiserte strukturer, adekvat halskirurgi og umiddelbar rekonstruksjon, fulgt av risikotilpasset strålebehandling eller kjemoradioterapi.

Ved residiv skal ny biopsi og komplett stadieutredning gjøres. Kirurgisk salvagebehandling gir best sjanse for helbredelse når residivet er begrenset og resektabelt. Rebestråling eller brakyterapi kan vurderes ved selektert residiv i tidligere strålebehandlet område, men risikoen for nekrose og karkomplikasjoner er betydelig.

Ikke-resektabel residiverende eller metastatisk mukosalt plateepitelkarsinom behandles etter prinsippene for plateepitelkarsinom i hode og hals. PD-L1 uttrykt som combined positive score, CPS, bør analyseres. Pembrolizumab som monoterapi bedret total overlevelse ved CPS minst 1 og ga mindre grad 3-toksisitet enn cetuksimabbasert cytostatikabehandling. Pembrolizumab kombinert med platina og 5-fluorouracil bedret overlevelsen i hele studiepopulasjonen i KEYNOTE-048 [22]. Nivolumab bedret medianoverlevelsen fra 5,1 til 7,5 måneder etter progresjon innen 6 måneder etter platinabehandling og ga færre alvorlige behandlingsrelaterte bivirkninger enn standardbehandling [23].

Valget mellom immunterapi alene og immunterapi kombinert med cytostatika styres av PD-L1 CPS, symptomer, tumorbyrde, progresjonshastighet, organfunksjon og behov for rask tumorkrymping. Ved kutan, lokalavansert eller metastatisk leppekreft brukes i stedet behandlingsprinsippene for kutant plateepitelkarsinom, der PD-1-hemmere har en sentral rolle. Tilgjengelighet og refusjon kan skille seg fra internasjonale retningslinjer og skal kontrolleres mot gjeldende svenske anbefalinger.

Oppfølging og prognose

Oppfølgingsprogram

Et praktisk oppfølgingsskjema etter kurativ behandling er:

• Hver 2. til 3. måned i år 1 og 2.
• Hver 6. måned i år 3 til 5.
• Deretter årlig eller individuelt etter risikoprofil.

Ved hvert besøk undersøkes leppen, operasjonsområdet, hele munnhulen, hud i hode- og halsområdet samt regionale lymfeknuter. Funksjonell oppfølging skal omfatte oral lukking, munnåpning, tale, tygging, svelging, salivalekkasje, sensibilitet og ernæring. Røyke- og alkoholstopp samt konsekvent solbeskyttelse skal følges opp.

Rutinemessig gjentatt CT eller PET/CT er ikke berettiget etter behandling av en liten lavrisikotumor. Bildediagnostikk gjøres ved symptomer, statusfunn eller høy residivrisiko. Etter primær kjemoradioterapi av lymfeknutepositiv sykdom anbefales FDG-PET/CT etter cirka 12 uker for å avgjøre behovet for halsdisseksjon [8].

Dokumentasjonen for nøyaktig oppfølgingsintervall og total oppfølgingstid er begrenset. En kritisk oversikt fant stor variasjon mellom retningslinjer og usikker overlevelsesgevinst av rutinemessig diagnostikk av asymptomatisk residiv. Individuell risikotilpasning er derfor rimelig [24].

Pasienten skal instrueres i å oppsøke lege tidligere ved nytt sår, skorpe, blødning, kul, smerte, nummenhet eller resistens på halsen. Immunsupprimerte pasienter trenger tettere og ofte livslang dermatologisk oppfølging.

Prognostiske faktorer

Gunstig prognose ses ved liten, overflatisk, godt differensiert tumor på underleppen med frie marginer og uten regional metastase. Ugunstige faktorer er:

• Stor invasjonsdybde.
• T3- eller T4-stadium.
• Regional metastase.
• Ekstranodal vekst.
• Positiv eller svært nær margin.
• Perineural eller lymfovaskulær invasjon.
• Lav differensieringsgrad.
• Beninvasjon.
• Residiv.
• Immunsuppresjon.
• Engasjement av overleppen eller munnviken.
• Forsinket diagnose eller behandling.

Den totale femårsoverlevelsen ved tidlig leppe- og munnhulekreft er omkring 70 til 90 %, sammenlignet med omkring 50 % ved sent stadium [1]. Leppekreft har generelt bedre prognose enn plateepitelkarsinom i andre deler av munnhulen, men regionalt residiv er alvorlig. I en eldre sykehusserie var den kreftspesifikke femårsoverlevelsen 85 %, men en tredjedel fikk residiv, oftere regionalt enn lokalt [25]. Serien omfattet en selektert populasjon og eldre behandlingsmetoder, men understreker betydningen av risikotilpasset vurdering av halsen og strukturert oppfølging.

Kilder

1. Howard A, Agrawal N, Gooi Z. Lip and Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma. Hematology/Oncology Clinics of North America 2021. PMID: 34274176
2. GBD 2019 Lip, Oral, and Pharyngeal Cancer Collaborators et al. The Global, Regional, and National Burden of Adult Lip, Oral, and Pharyngeal Cancer in 204 Countries and Territories: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. JAMA Oncology 2023. PMID: 37676656
3. Unsal AA, Unsal AB, Henn TE et al. Cutaneous squamous cell carcinoma of the lip: A population-based analysis. Laryngoscope 2018. PMID: 28573764
4. Carneiro MC, Quenta-Huayhua MG, Peralta-Mamani M et al. Clinicopathological Analysis of Actinic Cheilitis: A Systematic Review with Meta-analyses. Head and Neck Pathology 2023. PMID: 36892803
5. Carvalho MV, de Moraes SLD, Lemos CAA et al. Surgical versus non-surgical treatment of actinic cheilitis: A systematic review and meta-analysis. Oral Diseases 2019. PMID: 29908101
6. Bentley JM, Barankin B, Lauzon GJ. Paying more than lip service to lip lesions. Canadian Family Physician 2003. PMID: 14526863
7. Kim JYS, Kozlow JH, Mittal B et al. Guidelines of care for the management of cutaneous squamous cell carcinoma. Journal of the American Academy of Dermatology 2018. PMID: 29331386
8. Keam B, Machiels JP, Kim HR et al. Pan-Asian adaptation of the EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. ESMO Open 2021. PMID: 34844180
9. Toledo LM, de Oliveira AS, Pinheiro RA et al. Implication of the New AJCC pT Classification of SCC of the Lip Comparing With Other Oral Subsites. Laryngoscope 2021. PMID: 33949686
10. Brancaccio G, Briatico G, Pellegrini C et al. Risk Factors and Diagnosis of Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. Dermatology Practical and Conceptual 2021. PMID: 34877074
11. Lubek JE, Ord RA. Lip reconstruction. Oral and Maxillofacial Surgery Clinics of North America 2013. PMID: 23510600
12. Shahwan KT, Mori WS, Bakker C et al. Reconstruction of Perioral Defects After Mohs Micrographic Surgery or Excision: A Systematic Review of the Literature. Dermatologic Surgery 2021. PMID: 33565771
13. Kumar S, Zahir J, Megdadi M et al. Complications Following Local-Flap Lip Reconstruction After Tumor Removal: A Systematic Review. Cureus 2025. PMID: 40599512
14. Kansara S, Oral E, Sarkar I et al. Rate of occult metastasis in lip squamous cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Head & Neck 2024. PMID: 38497534
15. Bhandari K, Wang DC, Li SC et al. Primary cN0 lip squamous cell carcinoma and elective neck dissection: Systematic review and meta-analysis. Head & Neck 2015. PMID: 24839013
16. Liu M, Wang SJ, Yang X et al. Diagnostic Efficacy of Sentinel Lymph Node Biopsy in Early Oral Squamous Cell Carcinoma: A Meta-Analysis of 66 Studies. PLOS One 2017. PMID: 28107500
17. Kim DH, Kim Y, Kim SW et al. Usefulness of Sentinel Lymph Node Biopsy for Oral Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Laryngoscope 2021. PMID: 32401367
18. Worthington HV, Bulsara VM, Glenny AM et al. Interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancers: surgical treatment. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 37650478
19. Koyfman SA, Ismaila N, Crook D et al. Management of the Neck in Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity and Oropharynx: ASCO Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology 2019. PMID: 30811281
20. Draghini L, Lancellotta V, Fionda B et al. Can interventional radiotherapy be an alternative to surgery in early-stage oral cavity cancer? A systematic review. Strahlentherapie und Onkologie 2024. PMID: 38108835
21. Tuček L, Vošmik M, Petera J. Is There Still a Place for Brachytherapy in the Modern Treatment of Early-Stage Oral Cancer? Cancers 2022. PMID: 35008386
22. Burtness B, Harrington KJ, Greil R et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: KEYNOTE-048. Lancet 2019. PMID: 31679945
23. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27718784
24. Brands MT, Brennan PA, Verbeek ALM et al. Follow-up after curative treatment for oral squamous cell carcinoma. A critical appraisal of the guidelines and a review of the literature. European Journal of Surgical Oncology 2018. PMID: 29433990
25. Veness MJ, Ong C, Cakir B et al. Squamous cell carcinoma of the lip. Patterns of relapse and outcome: Reporting the Westmead Hospital experience, 1980-1997. Australasian Radiology 2001. PMID: 11380363